RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMOXICILLINE/ACIDE CLAVULANIQUE MYLAN 500 mg/50 mg, poudre pour solution injectable (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amoxicilline ..................................................................................................................................... 500 mg

Sous forme d'amoxicilline sodique

Acide clavulanique ............................................................................................................................. 50 mg

Sous forme de clavulanate de potassium

Pour 1 flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (I.V.)

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles il a donné lieu et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment à certaines situations où les espèces bactériennes responsables de l'infection peuvent être multiples et/ou résistantes aux antibiotiques actuellement disponibles. Sur ces bases, ce médicament présente un intérêt tout particulier dans les indications suivantes:

· respiratoires basses,

· O.R.L.,

· gynécologiques,

· digestives et intra-abdominales, en particulier péritonites,

· rénales et urogénitales,

· septicémiques, endocardiques,

· cutanées et des tissus mous,

· ostéoarticulaires,
à l'exclusion des méningites.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologies exprimées en amoxicilline

ENFANTS, NOURRISSONS ET NOUVEAU-NES

Chez les sujets aux fonctions rénales normales

Enfants et nourrissons à partir de 3 mois:

· 100 mg/kg/jour, en 4 administrations par jour en I.V. directe très lente ou en perfusion;

· dans les infections sévères: 200 mg/kg/jour, en 4 perfusions par jour.

Nouveau-nés de plus de 8 jours et nourrissons jusqu'à 3 mois:

· 100 mg à 150 mg/kg/jour, en 3 perfusions par jour.

Prématurés e t nouveau-nés de moins de 8 jours:

· 100 mg/kg/jour, en 2 perfusions par jour.

Chez les sujets insuffisants rénaux

Hémodialyse: 25 mg/kg toutes les 24 heures avec une dose supplémentaire de 12,5 mg/kg à la fin de la dialyse, suivie de 25 mg/kg/jour.

Tenir compte des modalités d'administration décrites ci-après.

Mode d'administration

Voie intraveineuse stricte.

Ne pas administrer par voie IM.

Ne préparer la solution qu'au moment de l'injection.

Lors de la mise en solution, on peut observer une légère coloration rosée transitoire qui vire au jaune pâle, ou une faible opalescence.

Ne pas conserver un flacon entamé.

La poudre doit être remise en solution dans de l'eau pour préparations injectables ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%.

Pour l'administration en perfusion, il est également possible d'utiliser une solution injectable de Ringer ou de Hartmann.

Ne pas utiliser comme solvant: les solutions injectables à base de glucose, de bicarbonate de sodium ou de dextran. En cas de perfusion de solutés glucosés, clamper la perfusion préalablement à l'injection de ce médicament.

De façon générale, il est vivement déconseillé de mélanger ce produit dans la même seringue ou dans le même flacon de perfusion à un autre produit, notamment un corticoïde ou un aminoside.

Respecter les modalités suivantes (les délais indiqués ci-après sont impératifs):

^*A partir d'un poids supérieur ou égal à 20 kg, possibilité d'utiliser le dosage 1 g/100 mg Enfant.

Ne pas administrer plus de 25 mg/kg en IV directe.

Ne pas administrer plus de 50 mg/kg par perfusion.

Pour une injection IV directe: la quantité de solvant à utiliser est de 10 ml (500 mg/50 mg) et de 20 ml (1 g/100 mg).

En cas d'administration en perfusion: la reconstitution dans le volume définitif (500 mg/50 mg dans 25 ml, 1 g/100 mg dans 50 ml) doit être immédiatement consécutive à la dissolution de la poudre dans le flacon.

En cas d'administration de doses élevées d'amoxicilline:

· il convient d'apporter un volume de liquide suffisant pour assurer une diurèse convenable,

· chez les malades ayant une sonde urétrale, il est recommandé d'en vérifier régulièrement le fonctionnement car à température ambiante, l'amoxicilline, si elle atteint de fortes concentrations urinaires, risque de précipiter dans la sonde.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:

· allergie aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines): tenir compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques du groupe des céphalosporines,

· allergie à l'un des constituants du médicament,

· antécédent d'atteinte hépatique liée à l'association amoxicilline/acide clavulanique.

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement et la mise en place d'un traitement adapté.

Des réactions immunoallergiques, dont des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités par les bêta-lactamines.

Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable.

Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10% des cas. Ceci conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est un allergique connu aux céphalosporines.

La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8); elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration d'amoxicilline seule ou associée.

Précautions d'emploi

Comme avec toutes les bêta-lactamines, contrôler régulièrement la formule sanguine en cas d'administration de doses élevées d'amoxicilline.

L'administration de fortes doses de bêta-lactamines, chez l'insuffisant rénal ou chez les patients présentant des facteurs prédisposants tels que des antécédents de convulsions, épilepsie traitée ou atteintes méningées peut exceptionnellement entraîner des convulsions.

Chez l'insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinine inférieures ou égales à 30 ml/min., adapter la posologie (voir rubrique 4.2).

Le risque de survenue d'effet indésirable hépatique (cholestase) est majoré en cas de traitement supérieur à 10 jours et tout particulièrement au-delà de 15 jours.

En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale.

L'association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec précaution en cas d'atteinte hépatique.

Ce médicament contient 31,5 mg de sodium par flacon: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

Ce médicament contient 9,8 mg de potassium par flacon: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hypokalémiant.

Examens paracliniques

Incidences sur les paramètres biologiques:

Une positivation du test de Coombs direct a été obtenue en cours de traitement par des bêta-lactamines. Ceci pourrait également survenir chez les sujets traités par l'association amoxicilline/acide clavulanique. De fausses positivations de ce test liées à la présence d'acide clavulanique, ont aussi été observées.

A de très fortes concentrations, l'amoxicilline tend à:

· diminuer les résultats des dosages de la glycémie,

· interférer dans les déterminations du taux de protides totaux du sérum par réaction colorée,

· donner une réaction colorée faussement positive dans les dosages de la glycosurie par la méthode semi-quantitative colorimétrique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Méthotrexate

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.

Associations à prendre en compte

+ Allopurinol (et par extrapolation, autres inhibiteurs de l'uricosynthèse)

Risque accru de réactions cutanées.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Pour l'amoxicilline, il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique lié à l'utilisation de l'amoxicilline.

Pour l'acide clavulanique, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de l'acide clavulanique au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Chez des femmes ayant un risque d'accouchement imminent et recevant l'association amoxicilline-acide clavulanique, a été observée une augmentation du risque d'entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés.

En conséquence, l'association amoxicilline/acide clavulanique peut être prescrite pendant la grossesse si besoin.

Allaitement

Le passage de l'association amoxicilline-acide clavulanique dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose, ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations digestives: nausées, vomissements, possibilité de surinfections digestives à Candida, diarrhée, selles molles, dyspepsie et douleurs abdominales.
Quelques cas de colites pseudo-membraneuses et de colites hémorragiques ont été rapportés.

· Manifestations allergiques: notamment urticaire, éosinophilie, œdème de Quincke, gêne respiratoire, maladie sérique, vascularite, exceptionnellement choc anaphylactique.

· Eruptions cutanées maculo-papuleuses d'origine allergique ou non.
Très exceptionnellement, quelques cas de syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson, d'érythème polymorphe, et de dermatite exfoliative ont été rapportés.
Ces manifestations cutanées peuvent être plus fréquentes et/ou plus intenses chez les patients présentant une mononucléose infectieuse ou une leucémie lymphoïde en évolution.
Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4).

· D'autres manifestations ont été rapportées plus rarement:

o des cas d'hépatite, généralement cholestatique ou mixte, ont été occasionnellement rapportés. Ces cas semblent survenir plus volontiers chez des patients âgés et de sexe masculin et lors d'un traitement de plus de 10 jours et en particulier pour des traitements supérieurs à 15 jours. Les symptômes, notamment l'ictère qui paraît constant, apparaissent au cours ou à la fin du traitement, mais peuvent survenir quelques semaines après l'arrêt de celui-ci. L'examen histopathologique du foie met habituellement en évidence une cholestase centro-lobulaire. L'évolution est généralement favorable mais peut être prolongée de quelques semaines.
Quelques cas extrêmement rares d'évolution fatale ont été observés.

o augmentations modérées et asymptomatiques des ASAT, ALAT ou phosphatases alcalines;

o néphrite interstitielle aiguë;

o leucopénie, neutropénie, agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie réversibles.

· Des cas de convulsions ont été exceptionnellement rapportés (voir rubrique 4.4).

· Possibilité de phlébite ou de douleur au point d'injection, en raison de la présence de potassium.

4.9. Surdosage

Les manifestations de surdosage peuvent être neuropsychiques, rénales (cristallurie) et digestives. Le traitement en est symptomatique en surveillant particulièrement l'équilibre hydroélectrolytique. L'amoxicilline et l'acide clavulanique peuvent être éliminés par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE,

Code ATC: J01CR02.

Ce médicament est une formulation associant l'amoxicilline et l'acide clavulanique, puissant inhibiteur de bêta-lactamases. L'acide clavulanique inhibe rapidement et irréversiblement la plupart des bêta-lactamases produites par des bactéries à Gram positif et à Gram négatif.

De ce fait, ce médicament se montre actif sur un nombre important de bactéries y compris les bactéries résistantes par sécrétion de bêta-lactamases de type essentiellement pénicillinases, que cette résistance soit acquise (staphylocoque doré, gonocoque, Haemophilus influenzae, colibacille, Proteus mirabilis) ou naturelle (klebsielles, Proteus vulgaris, Bacteroïdes fragilis).

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 4 mg/l et R > 16 mg/l

CMI pneumocoque : S £ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chacun des deux composants de la formulation montre sensiblement les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques, notamment: temps du pic sérique, volume de distribution, biodisponibilité, clairance rénale, et demi-vie d'élimination.

Distribution

Concentrations sériques chez l'adulte:

Après administration du produit I.V. 2 g/200 mg dans 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%, en perfusion: pics sériques atteints en 30 min. après le début de la perfusion:

· 108 μg/ml pour l'amoxicilline,

· 14 μg/ml pour l'acide clavulanique;

Après administration du produit I.V. 1 g/200 mg dans 20 ml d'eau pour préparations injectables: concentration sérique 5 min. après l'injection:

· 99 μg/ml pour l'amoxicilline,

· 27 μg/ml pour l'acide clavulanique.

Diffusion des deux composants dans la plupart des tissus et milieux biologiques:

· liquide pleural,

· tissu cutané,

· oreille moyenne,

· liquide péritonéal,

· bile,

· expectorations.

Pour le LCR, la diffusion à taux thérapeutique de l'acide clavulanique n'a pas été démontrée.

· L'amoxicilline et l'acide clavulanique traversent la barrière placentaire.

· L'amoxicilline passe dans le lait maternel; pas de données disponibles chez la femme pour l'acide clavulanique.

Demi-vies d'élimination

De l'ordre de 1 heure pour les deux composés.

Taux de liaison aux protéines plasmatiques (déterminé par ultrafiltration), de même ordre:

· 17% pour l'amoxicilline

· 22% pour l'acide clavulanique.

Biotransformation

L'amoxicilline est très partiellement transformée dans l'organisme en acide pénicilloïque.

L'acide clavulanique est en partie transformé en métabolites de faible poids moléculaire.

Excrétion

L'élimination de l'amoxicilline et de l'acide clavulanique se fait principalement par voie rénale.

Chaque composant est retrouvé dans les urines sous forme active, à très fortes concentrations.

Le pourcentage d'élimination urinaire calculé de 0 à 6 heures varie en fonction de la durée d'administration (I.V. directe ou perfusion); il est de l'ordre de:

· 75% de la dose administrée pour l'amoxicilline,

· 50 à 60% de la dose administrée pour l'acide clavulanique.

Chez l'insuffisant rénal

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min.), la diminution de l'élimination rénale de l'acide clavulanique et de l'amoxicilline après administration du produit se traduit par un allongement des demi-vies plasmatiques atteignant 3 à 4 heures pour l'acide clavulanique et supérieure à 10 heures pour l'amoxicilline.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompatibilités

Cette association est incompatible avec:

· le succinate d'hydrocortisone,

· le sang, le plasma,

· les solutions d'acides aminés,

· les hydrolysats de protéine,

· les émulsions lipidiques,

· le chlorhydrate de néosynéphrine,

· les solutions de mannitol (à concentrations diurétiques).

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution: 2 ans.

Après reconstitution: La stabilité physicochimique du produit reconstitué dans du NaCl à 0,9% ou du lactate de sodium (1/6 M) ou une solution de Ringer ou une solution de Hartmann, a été démontrée pendant 2 heures à une température comprise entre + 18°C et + 22°C et pendant 4 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon de verre de type II de 20 ml ou de 50 ml muni d'un bouchon (Bromobutyle) et d'une capsule (Aluminium) avec fermeture flip-off. Boîte de 1, 5 ou 10 flacon(s).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne préparer la solution qu'au moment de l'injection.

Lors de la mise en solution, on peut observer une légère coloration rosée transitoire qui vire au jaune pâle, ou une faible opalescence.

Ne pas conserver un flacon entamé.

La poudre doit être remise en solution dans de l'eau pour préparations injectables ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%.

Pour l'administration en perfusion, il est également possible d'utiliser une solution injectable de Ringer ou de Hartmann.

Ne pas utiliser comme solvant: les solutions injectables à base de glucose, de bicarbonate de sodium ou de dextran.

De façon générale, il est vivement déconseillé de mélanger ce produit dans la même seringue ou dans le même flacon de perfusion à un autre produit, notamment un corticoïde ou un aminoside.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, allee des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 368 879-3: poudre en flacon de 20 ml (verre). Boîte de 1.

· 368 880-1: poudre en flacon de 20 ml (verre). Boîte de 5.

· 368 881-8: poudre en flacon de 20 ml (verre). Boîte de 10.

· 369 472-4: poudre en flacon de 50 ml (verre). Boîte de 1.

· 369 651-6: poudre en flacon de 50 ml (verre). Boîte de 5.

· 369 652-2: poudre en flacon de 50 ml (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.