RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMIKACINE MYLAN 1 g, poudre pour solution injectable en flacon

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Amikacine ............................................................................................................................................. 1 g

(Sous forme de sulfate d'amikacine)

Hydroxyde de sodium ............................................................................................................. q.s.p. pH= 6,5

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable en flacon.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'amikacine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections à bacilles Gram négatifs définis comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.

L'association de l'amikacine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques, en particulier dans leurs manifestations:

· rénales, urologiques et génitales,

· septicémiques et endocardiques,

· méningées (en y adjoignant un traitement local),

· respiratoires,

· cutanées (staphylococcie cutanée maligne de la face),

· articulaires.

4.2. Posologie et mode d'administration

Perfusion intraveineuse lente

L'AMIKACINE NE DOIT PAS ETRE ADMINISTREE PAR VOIE INTRAVEINEUSE DIRECTE.

L'amikacine doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium ou de glucosé isotonique à raison de 500 mg pour 200 ml de solution. La perfusion doit être administrée durant une période d'une heure.

En perfusion intraveineuse: l'amikacine est stable pendant 24 heures dans les solutions suivantes:

· solution salée isotonique à 0,9 %,

· solution glucosée isotonique à 5 %,

· solution glucosée à 10 %.

Chez le sujet aux fonctions rénales normales:

Adultes et enfants

15 mg/kg et par jour pouvant être répartis en:

· 15 mg/kg, une fois par jour

· 7,5 mg/kg, deux fois par jour

· 5 mg/kg, trois fois par jour

Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, pour la même posologie quotidienne de réduire le nombre d'administrations. Classiquement, le nombre d'injection était de 3 par jour, notamment pour les posologies maximum, parfois de 2 par jour. L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injection est de 2 voire une seule par jour.

La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion lente),

· chez les patients de moins de 65 ans,

· chez les patients à fonction rénale normale,

· lorsque le traitement n'excède pas 10 jours,

· en l'absence de neutropénie,

· à l'exclusion des infections à germes Gram positif,

· pour des infections à germes Gram négatif, à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.

Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q. 8 heures).

Dans les autres cas, l'administration bi-quotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.

Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration résiduelle inférieure à 5 mg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.

En cas d'infection gravissime, la dose journalière peut être portée exceptionnellement à 1,50 g chez l'adulte, et la surveillance des fonctions rénale et auditive doit être renforcée.

D'une façon générale, la dose totale par traitement ne devrait pas dépasser 15 g.

Chez l'insuffisant rénal:

Il est indispensable de procéder à un ajustement de la posologie, de surveiller de façon régulière, les fonctions rénale, cochléaire et vestibulaire, et de pratiquer, dans toute la mesure du possible, des dosages sériques de contrôle.

Les valeurs de la créatinine sérique ou de la clairance de la créatinine endogène sont les meilleurs tests pour apprécier l'état de la fonction rénale et procéder à une adaptation de la posologie.

L'une des méthodes proposée est de calculer l'intervalle entre les injections en tenant compte du taux de la créatininémie qui devra être déterminé régulièrement en cours de traitement afin de pouvoir adapter fidèlement la posologie aux variations de la fonction rénale.

Pratiquement, on commencera par une dose de charge de 7,5 mg/kg que l'on répétera, en sachant que l'intervalle de temps T' entre chaque injection sera égal à 3 T ½, la valeur de T ½ étant donnée par la relation:

T½ (heure) = 0,3 x Cr mg/l,

Par exemple, pour une créatininémie à 40 mg/l, on aura:

T½ (heure) = 0,3 x 40 = 12 heures,

T' = 3 T½ = 3 x 12 = 36 heures.

Si T' ≥ 40 heures, changer de schéma et faire demi-dose toutes les T½.

Chez l'hémodialysé: après une dose de charge de 5 à 7,5 mg/kg, déterminer les doses à administrer après chaque séance, en tenant compte des concentrations sériques.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas:

· d'allergie aux antibiotiques de la famille des aminosides,

· d'administration simultanée avec d'autres aminosides (voir rubrique 4.5),

· de myasthénie.

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE:

· en association avec les polymyxines par voie parentérale (voir rubrique 4.5),

· en association avec la toxine botulique (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Chez les sujets porteurs d'anomalies vestibulaire et cochléaire, l'amikacine ne peut être utilisée que lorsque le bénéfice attendu peut-être considéré comme supérieur au risque.

· La néphrotoxicité et l'ototoxicité de l'amikacine imposent les précautions d'emploi suivantes:

o en cas d'insuffisance rénale n'utiliser l'amikacine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés, dans toute la mesure du possible.

o compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.

· En cas d'intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.

· L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Aminosides

En cas d'administration simultanée, risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité.

Associations déconseillées

+ Polymyxines (voie parentérale)

Addition des effets néphrotoxiques

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

+ Toxine botulique

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme).

Utiliser un autre antibiotique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Céfalotine

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée. Surveillance de la fonction rénale.

+ Curarisants

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Diurétiques de l'anse: bumétanide, furosémide

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible, sous surveillance de l'état d'hydratation, des fonctions rénales et cochléovestibulaires et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

Associations à prendre en compte

+ Aminosides

En cas d'administration successive, risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité, risque d'ototoxicité cumulative (voie locale ou voie générale).

+ Amphotéricine B

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances)

+ Organoplatines: carboplatine (à doses élevées), cisplatine, oxaliplatine (par extrapolation)

Addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité fœtales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.

En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléo-vestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Néphrotoxicité:
ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés, des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.

· Ototoxicité:
ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo-vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée du traitement, une insuffisance rénale préexistante ou par des associations à des produits ototoxiques.

· Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage ou de réactions toxiques, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale permettra une élimination accélérée d'amikacine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la famille des aminosides.

(J: Anti-infectieux)

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 8 mg/l et R > 16 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* Dans certaines indications, l'amikacine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêta-lactamines (septicémies, endocardites). Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à l'amikacine (30 – 80 % des souches).

** La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

N.B.: certaines espèces bactériennes ne figurent pas dans le spectre en l'absence d'indication clinique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Administration intramusculaire

Chez le sujet aux fonctions rénales normales, une injection IM de 7,5 mg/kg (500 mg chez l'adulte) donne un pic sérique de 20 µg/ml au bout d'une heure.

Administration intraveineuse

· L'administration d'une dose de 7,5 mg/kg en perfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 µg/ml à la fin de la perfusion.

· Chez le volontaire sain, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d'environ 77 µg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 47 µg/ml et 1 µg/ml, 1 heure et 12 heures après.

· Chez les sujets âgés présentant une clairance moyenne de la créatinine de 64 ml/mn, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 5,4 µg/ml et 1,3 µg/ml, 12 heures et 24 heures après.

Lors d'études à doses multiples, aucun phénomène d'accumulation n'a été montré chez les sujets à fonction rénale normale ayant reçu des doses uniques et quotidiennes de 15 à 20 mg/kg.

La demi-vie sérique est en moyenne de 2 heures.

Le volume apparent de distribution (VAD) est de 24 litres soit 28 % du poids corporel.

Après injection parentérale, l'amikacine diffuse rapidement dans l'organisme:

· on note un passage d'environ 10 à 20 % de la concentration sérique à travers les méninges saines, pourcentage qui peut atteindre 50 % lorsque les méninges sont enflammées;

· l'amikacine se retrouve également à des taux thérapeutiques dans la cavité péritonéale, le liquide pleural et les sécrétions bronchiques (10 à 20 % des taux sériques);

· la diffusion à travers la barrière placentaire est importante. Des taux atteignant 20 % des taux maternels ont été trouvés dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique;

· la liaison aux protéines est inférieure à 10 %.

Excrétion

· L'élimination de l'amikacine se fait essentiellement par voie rénale et sous forme active (filtration glomérulaire). Plus de 90 % de la dose injectée est retrouvée dans les urines de 24 heures. Pour une dose de 7,5 mg/kg, on obtient un taux urinaire d'environ 800 µg/ml dans les urines de 6 heures.

· Parallèlement à cette élimination urinaire, il existe une très faible élimination biliaire.

· Dialyse: le pourcentage d'extraction par le rein artificiel est de l'ordre de 55 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

Eviter de mélanger l'amikacine dans un même flacon avec un autre médicament, en particulier avec un antibiotique de la famille des bêta-lactamines.

6.3. Durée de conservation

30 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C. Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois la solution reconstituée est stable pendant 24 heures maximum entre 2° C et 8°C ou 12 heures maximum à une température ne dépassant pas 25 ° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 g de poudre en flacon (verre incolore).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, allee des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 562 640-2: 1 g de poudre en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 355 044-5: 1 g de poudre en flacon (verre incolore), boîte de 10.

· 355 045-1: 1 g de poudre en flacon (verre incolore), boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.