RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/07/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZINNAT 750 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfuroxime ...................................................................................................................................... 750 mg

Sous forme de céfuroxime sodique .................................................................................................... 789 mg

Pour 3 ml de solution reconstituée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la céfuroxime. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées chez l'adulte aux infections respiratoires basses acquises en ville, de gravité modérée, dues aux germes sensibles à la céfuroxime, notamment:

· suppurations bronchiques aiguës des sujets à risque (notamment: alcooliques, tabagiques, sujets de plus de 65 ans...),

· exacerbations des broncho-pneumopathies chroniques obstructives, en particulier lors de poussées itératives ou chez les sujets à risque,

· pneumopathies bactériennes, en particulier chez les sujets à risque.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

750 mg en une injection intra-musculaire toutes les 12 heures (soit 1500 mg/jour).

Les injections IM peuvent être poursuivies pendant tout le traitement mais elles peuvent être relayées, au 4^ème jour en moyenne, par la forme orale de céfuroxime.

En cas d'insuffisance rénale, lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min., la dose doit être diminuée de moitié: une seule injection de 750 mg par jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas:

· d'antécédents d'allergie au céfuroxime.

· d'antécédents d'allergie aux antibiotiques du groupe des céphalosporines, en l'absence de bilan allergologique approprié.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

La prescription des céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable.

· En l'absence de bilan allergologique approprié et en raison d'un possible risque de réaction allergique croisée entre certaines pénicillines et céphalosporines, l'utilisation du céfuroxime doit être extrêmement prudente chez les patients qui ont des antécédents d'allergie aux pénicillines ou aux autres bêta-lactamines; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration;

· Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec ces deux types de substances peuvent être graves et parfois fatales.

Précautions d'emploi

· En cas d'insuffisance rénale, adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie (voir rubrique 4.2).

· La fonction rénale doit être surveillée régulièrement en cas d'insuffisance rénale préexistante, chez les sujets âgés ou en cas d'association à des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou des diurétiques, une atteinte de la fonction rénale ayant été observée avec ces associations.

· Comme avec d'autres antibiotiques, l'utilisation du céfuroxime peut causer la prolifération de Candida. L'utilisation prolongée peut aussi entraîner la prolifération de germes non sensibles (par exemple, entérocoque et Clostridium difficile), ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement.

· La survenue exceptionnelle d'une diarrhée grave et persistante pendant ou après l'emploi de l'antibiotique peut être symptomatique d'une colite pseudo-membraneuse et impose l'arrêt du traitement. Le diagnostic établi après coloscopie nécessite la mise en route d'une antibiothérapie spécifique.

· Ce médicament contient 51,5 mg de sodium par gramme de céfuroxime sodique (soit 38,6 mg par flacon): en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

· Cette présentation contient dans son solvant de la lidocaïne:

o Elle ne doit pas être injectée par voie intraveineuse.

o La lidocaïne peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.

· Sportifs: Attention, cette spécialité contient dans son solvant de la lidocaïne pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Examens paracliniques

· Une positivation du test de Coombs a été observée au cours du traitement par les céphalosporines. Ceci pourrait également survenir chez les sujets traités par le céfuroxime axetil.

· Glycosurie: il peut se produire une réaction faussement positive avec les méthodes de dosage biochimique utilisant des substances réductrices; en revanche, il n'y a pas d'interférence avec les méthodes enzymatiques type "glucose oxydase" ou "hexokinase".

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif du céfuroxime lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du céfuroxime ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

L'allaitement est possible, cependant, il faut l'interrompre (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, candidose ou éruption cutanée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les classes de fréquences attribuées aux effets indésirables ci-dessous ont été établies sur la base des données des essais cliniques pour classer les effets indésirables de très fréquents à très rares. La fréquence des effets indésirables très rares (< 1/10000) a été estimée à partir des données obtenues après l'autorisation de mise sur le marché et correspond à un taux de notification plutôt qu'à des fréquences réelles en raison de l'absence de données appropriées pour le calcul de leur fréquence.

Selon les conventions en vigueur les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante:

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Infections et infestations

Rare: Candidose

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: Leucopénie et/ou neutropénie (parfois sévère), hyperéosinophilie.

Rare: Thrombocytopénie (parfois sévère).

Très rarement: Anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité incluant:

Peu fréquents: Eruptions cutanées, urticaire, prurit.

Rare: Fièvre.

Très rare: Anaphylaxie (voir rubrique 4.4), vascularite cutanée, maladie sérique.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquents: Troubles digestifs: diarrhées.

Très rares: Colite pseudo-membraneuse.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: Elévation transitoire des transaminases ASAT et ALAT, des phosphatases alcalines, ainsi que de la LDH.

Peu fréquent: Elévation de la bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrose toxique épidermique).

Voir aussi Affections du système immunitaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: Néphrite interstitielle.

Une élévation de la créatininémie ou de l'urée sanguine peut être observée, surtout en cas de traitement associé avec les aminosides et les diurétiques puissants (voir rubrique 4.4).

L'administration de fortes posologies de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies métaboliques (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).

Troubles généraux et anomalies au système d'administration

Fréquents: Réactions au site d'injection pouvant inclure douleur,

Voie IM: douleur; gêne, induration

La douleur au site d'injection après administration intramusculaire survient plus particulièrement à des doses élevées.

4.9. Surdosage

Dialyse en cas de surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE,

Code ATC: J01DA06 (J: Anti-infectieux).

Antibiotique antibactérien de la famille des bêta-lactamines du groupe des céphalosporines de 2^ème génération.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 8 mg/l et R > 32 mg/l

CMI pneumocoque : S £ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après injection intramusculaire, l'absorption du produit est rapide et complète: la biodisponibilité de la céfuroxime administrée à la posologie de 500 mg est de 92 %.

Chez l'adulte, après administration intramusculaire d'une dose unique de 750 mg, la concentration plasmatique moyenne est de 17 mg/l et après injection de 500 mg de 12,3 mg/l; elle est atteinte en moyenne en 60 minutes.

Après administration IV d'une dose unique de 750 mg et de 1,5 g, les valeurs extrêmes de C_max sont respectivement de 53-73 mg/l et de 101-168 mg/l.

Après administration IV et IM de doses multiples, les paramètres pharmacocinétiques sériques de la céfuroxime ne sont pas modifiés, traduisant l'absence d'accumulation du principe actif.

Après administration orale, le céfuroxime axetil, ester 1-acétoxy-éthyl de la céfuroxime, est rapidement hydrolysé par des estérases non spécifiques de la muqueuse intestinale.

Biodisponibilité du céfuroxime axetil:

· sous forme de comprimé:

o elle est, après administration de la forme comprimé chez le sujet à jeun, de 30 à 40 %,

o elle est augmentée par la prise d'aliments atteignant 50 à 60 %. Il est donc recommandé que le médicament soit absorbé 15 à 30 minutes après un repas.

· sous forme de granulé:

o elle est, après administration de la forme granulé à jeun, inférieure de 20 à 25 % à celle de la forme comprimé,

o elle n'est pas augmentée par la prise d'aliments pour cette forme.

Les C_max suivantes ont été observées après une prise orale d'une dose unique de céfuroxime axetil:

o 10 mg/kg (granulé): 3,3 ± 0,8 mg/l

o 15 mg/kg (granulé): 2,2 ± 7,4 mg/l

Elles sont atteintes en moyenne en 1 à 6 heures.

chez l'adulte

· 250 mg (comprimé): 4 à 6 mg/l

· 500 mg (comprimé): 7 à 9 mg/l

Elles sont atteintes en 2 à 3 heures après la prise du médicament lorsque celui-ci est donné après un repas.

chez le sujet âgé

· 500 mg (comprimé): 10,3 mg/l ± 6,1

· Elle est atteinte en moyenne en 3 heures après une prise à jeun.

Distribution

Diffusion tissulaire:

Le céfuroxime axetil a une bonne diffusion dans les tissus de l'appareil respiratoire et de la sphère ORL permettant d'obtenir des concentrations supérieures aux CMI des germes habituellement responsables d'infections respiratoires.

Une à 4 heures après injection IM d'une dose unique de 500 mg, les concentrations varient de 1,6 à 13,7 mg/l dans le parenchyme pulmonaire; 0,4 à 5,6 mg/l dans les sécrétions bronchiques.

La céfuroxime diffuse également bien dans la peau et le secteur interstitiel ainsi que dans la bile et la vésicule biliaire, le tissu osseux et articulaire, le tissu utérin et prostatique, le tissu rénal, le tissu cardiaque et l'humeur aqueuse.

Elle traverse facilement la barrière fœto-placentaire. Le passage dans le lait maternel est extrêmement faible.

Elle ne traverse pas la barrière hémato-méningée sauf en cas d'inflammation des méninges.

La diffusion tissulaire de la céfuroxime a été étudiée chez l'adulte après administration d'une dose de 500 mg de céfuroxime axetil (comprimé à jeun); les concentrations tissulaires suivantes ont été observées:

· muqueuse bronchique: 2,3 à 8,0 mg/kg,

· crachats: 2,8 à 3,3 mg/l,

· liquide de recouvrement de l'épithélium pulmonaire (lavage bronchoalvéolaire): 0,2 à 7,6 mg/kg,

· muqueuse sinusale: 0,2 à 4,4 mg/kg,

· tissu amygdalien: 0,2 à 1,2 mg/kg.

La diffusion tissulaire de la céfuroxime a été étudiée chez l'enfant après administration d'une dose de 250 mg de céfuroxime axetil (comprimé à jeun); les concentrations suivantes ont été observées dans le liquide auriculaire: 0,16 à 4,85 mg/l.

Taux de liaison aux protéines plasmatiques

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible, de l'ordre de 33 %.

Le volume apparent de distribution de la céfuroxime est de 25-30 l chez le sujet sain.

Elimination

La céfuroxime n'est pas métabolisée dans l'organisme et la quantité absorbée est éliminée à plus de 95 % par voie rénale sous forme inchangée dans les urines dans les 12 premières heures. L'élimination se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, cette dernière étant ralentie par le probénécide.

La demi-vie d'élimination après administration de céfuroxime axetil:

· chez le nouveau-né à terme de moins de 1 mois: 3 à 5 fois plus élevée que chez l'adulte, de l'ordre de 4,5 heures chez le nouveau-né à terme de 4 jours;

· chez l'enfant: est environ de 1,9 heures (granulé), chez l'enfant de plus de 1 mois, elle est de l'ordre de 1,1 heures après injection IM de 10 mg/kg;

· chez l'adulte: est environ de 1,4 heures (comprimé), de 1,3 à 1,6 heures après injection IM (1,6 heures après 750 mg IM) et en moyenne de 1,1 heures après injection IV;

· chez le sujet âgé: est augmentée, ne justifiant aucune réduction de la posologie tant que la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min;

· en cas d'insuffisance rénale, augmente proportionnellement à la clairance de la créatinine justifiant une réduction de la posologie de moitié dès que la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solvant: chlorhydrate de lidocaïne, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'étude d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution: 2 ans.

Après reconstitution: la suspension reconstituée doit être utilisée extemporanément.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

750 mg de poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 1 ou 2 flacon(s) et ampoule(s).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour l'injection I.M., la suspension doit être préparée par adjonction de 3 ml de solvant (solution de lidocaïne à 1 %).

Fraîchement préparée, cette suspension est jaunâtre: des variations dans l'intensité de cette couleur n'indiquent aucun changement dans l'activité du produit.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Laboratoire GLAXOSMITHKLINE

100, route de Versailles

78163 Marly-le-Roi Cedex

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 338 420-2: 750 mg de poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 1.

· 338 421-9: 750 mg de poudre en flacon (verre) + 3 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 2.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.