Résumé des Caractéristiques du Produit

Sulfate d'amikacine ........................................................................................................................ 66,75 mg

Quantité correspondant à amikacine base ....................................................................................... 50,00 mg

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'amikacine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

· En monothérapie, elles sont limitées aux infections à bacille Gram négatif définis comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.

· L'association de l'amikacine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques, en particulier dans leurs manifestations:

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

o Nourrissons:
15 mg/kg/jour, sous contrôle des concentrations sériques de l'antibiotique.
En cas d'infection urinaire non compliquée, la posologie peut être réduite de moitié.

o L'amikacine ne doit pas être administrée par voie intraveineuse directe.

o L'amikacine doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou glucosée isotonique, à 5 %.

o La perfusion doit être administrée durant une période de 30 mn à 1 heure.
La dose quotidienne est la même qu'en cas d'administration par la voie intramusculaire.
Elle est également répartie en 2 ou 3 perfusions.

Voie sous-cutanée
L'amikacine peut être administrée par voie sous-cutanée à la même posologie que pour la voie intramusculaire.
Voie intra-rachidienne
L'amikacine peut être administrée par voie intra-rachidienne à la posologie de 0,5 mg/kg, à raison d'une injection toutes les 48 heures, répétée 3 à 4 fois après stérilisation du liquide céphalo-rachidien.

· Chez l'insuffisant rénal
Il est indispensable de procéder à un ajustement de la posologie, de surveiller, de façon régulière, les fonctions rénale, cochléaire et vestibulaire et de pratiquer, dans toute la mesure du possible, des dosages sériques de contrôle.
Les valeurs de la créatinine sérique ou de la clairance de la créatinine endogène sont les meilleurs tests pour apprécier l'état de la fonction rénale et procéder à une adaptation de la posologie.
La posologie doit être adaptée au degré de l'atteinte rénale en espaçant et/ou en réduisant les doses.
L'une des méthodes proposée est de calculer l'intervalle entre les injections en tenant compte du taux de la créatininémie qui devra être déterminé régulièrement en cours de traitement afin de pouvoir adapter fidèlement la posologie aux variations de la fonction rénale.
Pratiquement, on commencera par une dose de charge de 7,5 mg/kg que l'on répétera, en sachant que l'intervalle de temps T' entre chaque injection sera égal à 3 T1/2, la valeur de T1/2 étant donnée par la relation:
T1/2 (heure) = 0,3 x Cr mg/l par exemple, pour une créatininémie (Cr) à 40 mg/l, nous aurons:
T1/2 (heure) = 0,3 x 40 = 12 heures
T' = 3 T1/2 = 3 x 12 = 36 heures
Si T' est supérieur à 40 heures, changer de schéma et faire 1/2 dose toutes les T1/2.

· Chez l'hémodialysé
Après une dose de charge de 5 à 7,5 mg/kg, déterminer les doses à administrer après chaque séance, en tenant compte des concentrations sériques.

· Ce médicament, est généralement déconseillé en association avec la Polymyxine par voie parentérale ou la toxine botulinique (voir rubrique 4.5)

· La néphrotoxicité et l'ototoxicité de l'amikacine imposent les précautions d'emploi suivantes:

o en cas d'insuffisance rénale, n'utiliser l'amikacine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).
Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les concentrations sériques de l'antibiotique seront contrôlées, dans la mesure du possible.

o compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.

o éviter d'associer l'amikacine aux diurétiques très actifs et, en général à tout produit ototoxique ou néphrotoxique.

· L'amikacine doit être utilisée avec précaution chez les sujets porteurs d'anomalies vestibulaire et cochléaire.

· En cas d'intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.

Addition des effets néphrotoxiques. A n'utiliser en association que sous surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulinique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme). Utiliser un autre antibiotique.

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible sous surveillance de l'état d'hydratation, des fonctions rénales et cochléo-vestibulaires et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

Prendre en compte le risque, d'ototoxicité cumulative (voie locale ou voie générale).

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité ftales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.

En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléo-vestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

Dans le cas d'administration à des patients en ville, l'attention est attirée pour la conduite de véhicules et pour l'utilisation de machines au regard des effets indésirables possibles tels qu'étourdissements.

· Néphrotoxicité: ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés, des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.

· Ototoxicité: ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo-vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée de traitement, une insuffisance rénale préexistante, ou par des associations à des produits ototoxiques.

· Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.

En cas de surdosage ou de réactions toxiques, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale permettra une élimination accélérée de l'amikacine.

Classe pharmacothérapeutique: ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS DE LA FAMILLE DES AMINOSIDES.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium
Listeria monocytogenes
Nocardia asteroïdes
Staphylococcus méti-S
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter (essentiellement Acinetobacter baumannii)
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes	20 - 40 %
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella	0 - 20 %
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa	5 - 20 %
Salmonella
Serratia	5 - 15 %
Shigella
Yersinia

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Mycobactéries
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Pasteurella
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Entérocoques*
Staphylococcus méti-R **
Aérobies à Gram négatif
Alcaligenes denitrificans
Burkholderia
Flavobacterium sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Streptococcus
Anaérobies
Bactéries anaérobies strictes
Autres
Chlamydia
Mycoplasmes
Rickettsies

* Dans certaines indications, l'amikacine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêta-lactamines (septicémies, endocardites). Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à l'amikacine (30 80 % des souches).

** La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Chez le sujet aux fonctions rénales normales, une injection I.M de 7,5 mg/kg (500 mg chez l'adulte) donne un pic sérique de 20 µg/ml au bout d'une heure.

Chez le sujet aux fonctions rénales normales, l'administration d'une dose de 7,5 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes entraîne, une concentration sérique de 38 µg/ml à la fin de la perfusion.

Chez le volontaire sain, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d'environ 77 µg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 47 µg/ml et 1 µg/ml, 1 heure et 12 heure après.

Chez les sujets âgés présentant une clairance moyenne de la créatinine de 64 ml/mn, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 5,4 µg/ml et 1,3 µg/ml, 12 heures et 24 heures après.

Lors d'études à doses multiples aucun phénomène d'accumulation n'a été montré chez les sujets à fonction rénale normale ayant reçu des doses uniques et quotidiennes de 15 à 20 mg/kg.

Le volume apparent de distribution est de 24 litres soit 28 % du poids corporel.

· on note un passage d'environ 10 à 20 % de la concentration sérique à travers les méninges saines, pourcentage qui peut atteindre 50 % lorsque les méninges sont enflammées;

· l'amikacine se retrouve également à des taux thérapeutiques dans la cavité péritonéale, le liquide pleural et les sécrétions bronchiques (10 à 20 % des taux sériques);

La diffusion à travers la barrière placentaire est importante. Des concentrations atteignant 20 % des concentrations maternelles ont été trouvées dans le sang ftal et le liquide amniotique;

L'élimination de l'amikacine se fait essentiellement par voie rénale et sous forme active (filtration glomérulaire).

Plus de 90 % de la dose injectée est retrouvée dans les urines de 24 heures. Pour une dose de 7,5 mg/kg on obtient un taux urinaire d'environ 800 µg/ml dans les urines de 6 heures.

Parallèlement à cette élimination urinaire, il existe une faible élimination biliaire.

Il est conseillé de ne pas mélanger l'amikacine avec d'autres médicaments dans la même seringue ou le même flacon de perfusion.