RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 07/09/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide alendronique ....................................................................................................................... 70,00 mg

Sous forme d'alendronate monosodique trihydraté

Pour un comprimé.

Excipient : chaque comprimé contient 142,64 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé de forme ovale et de couleur blanche, gravé « AN 70 » sur une face et le logo « Arrow » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique.

L'acide alendronique réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La posologie recommandée est de 1 comprimé à 70 mg une fois par semaine.

La durée optimale du traitement par biphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels de l’acide alendronique, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Pour permettre une absorption adéquate de l'alendronate

ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé doit être pris avec l'estomac vide immédiatement au lever, au moins une demi-heure avant l'absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journée avec un grand verre d'eau du robinet. Les autres boissons (y compris l'eau minérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuer l'absorption de l'alendronate (voir rubrique 4.5.).

Pour faciliter le passage dans l'estomac, et donc réduire le risque potentiel d'irritation ou d'effets indésirables locaux et œsophagiens (voir rubrique 4.4)

· ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé doit être pris strictement au lever, avec un grand verre d'eau du robinet (minimum 200 ml).

· ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé doit être avalé entier. Les patientes ne doivent pas écraser ou croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison du risque potentiel d'ulcérations oropharyngées.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger jusqu'à l'absorption des premiers aliments de la journée qui devront être pris au moins trente minutes après la prise du comprimé.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger pendant au moins 30 minutes après la prise de ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé.

· ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé ne doit pas être pris au coucher ou avant le lever.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les patientes âgées

Les études cliniques n'ont révélé aucune différence liée à l'âge dans les profils d'efficacité et de sécurité d'emploi de l'acide alendronique. Par conséquent, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patientes âgées.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant un taux de filtration glomérulaire > 35 ml/mn. En raison d'un manque d'expérience, l'acide alendronique ne doit pas être administré chez les patientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un taux de filtration glomérulaire < 35 ml/min.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire.

Utilisation chez l'enfant

L'alendronate a été étudié chez un petit nombre de patients âgés de moins de 18 ans, souffrant d'ostéogenèse imparfaite. Les résultats sont insuffisants pour permettre son utilisation chez l'enfant.

ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé n'a pas été étudié dans le traitement de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes.

4.3. Contre-indications

· Maladies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transit œsophagien tels que sténose et achalasie.

· Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis en position verticale pendant au moins 30 minutes.

· Hypersensibilité à l'acide alendronique, aux autres biphosphonates ou à l'un des excipients.

· Hypocalcémie.

Voir rubrique 4.4.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'acide alendronique peut provoquer localement des effets irritants sur la muqueuse gastro-intestinale supérieure. En raison de la possibilité d'une aggravation d'une maladie sous-jacente, l'acide alendronique doit être prescrit avec prudence chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive, telle que dysphagie, maladie œsophagienne (incluant l’œsophage de Barrett), gastrite, duodénite, ulcères ou ayant des antécédents récents (dans l'année écoulée) d'affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcère gastro-duodénal ou saignement gastro-intestinal en évolution ou une intervention chirurgicale du tube digestif supérieur autre qu'une pyloroplastie (voir rubrique 4.3).

Pour les patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett a été diagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels de l’alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant l'hospitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens et des érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ont été rapportées chez des patientes traitées avec l'acide alendronique. Les médecins doivent par conséquent être vigilants quant à l'existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donner des instructions aux patientes d'arrêter l'acide alendronique et de consulter si elles présentent des symptômes d'irritation œsophagienne tels qu'une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, l'apparition ou l'aggravation de brûlures rétrosternales.

Le risque d'effets indésirables sévères œsophagiens semble être plus important chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructions sur le mode d'administration de l'acide alendronique et/ou qui continuent à prendre l'acide alendronique après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructions concernant l'administration d'acide alendronique soient données à la patiente et comprises par elle (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent être informées du risque plus élevé d'apparition d'effets indésirables au niveau de l'œsophage, si elles ne suivent pas strictement les instructions d'administration.

Bien qu'aucune augmentation du risque n'ait été observée au cours des larges études cliniques, de rares cas d'ulcères gastriques ou duodénaux ont été rapportés depuis la commercialisation dont certains cas sévères s'accompagnant de complications. Une relation de cause à effet ne peut être exclue (voir rubrique 4.8).

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose de ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour où elles s'en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deux comprimés le même jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire du comprimé en se basant sur le jour choisi initialement.

L'acide alendronique ne doit pas être administré chez les patientes qui présentent une insuffisance rénale lorsque le taux de filtration glomérulaire est < 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Les causes d'ostéoporose autres qu'un déficit en estrogènes et l'âge doivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avec l'acide alendronique (voir rubrique 4.3). De même les autres troubles du métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D et l'hypoparathyroïdisme) doivent être efficacement corrigés. Chez les patientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d'hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par acide alendronique.

En raison des effets positifs de l'acide alendronique sur la masse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir particulièrement chez les patients traités avec des glucocorticoïdes ; chez ces patients l’absorption du calcium peut être diminuées. Ceci est habituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares cas d'hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez des patientes ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdisme, déficit en vitamine D et malabsorption du calcium).

Le fait d'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D est donc particulièrement important chez les patientes recevant des glucocorticoïdes.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patientes cancéreuses recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patientes recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientes traitées pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patientes ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire, maladie parodontale, tabagisme).

Pendant le traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patientes développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patientes nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patiente basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur le marché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voir rubrique 4.8). Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Les symptômes de la plupart des patientes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certaines d’entre elles, une réapparition de ces symptômes a été observée à la reprise du traitement par ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ ou par un autre bisphosphonate.

Des fractures de stress (aussi connues sous le nom de fractures par insuffisance osseuse) de l'extrémité proximale de la diaphyse fémorale ont été rapportées chez des patientes traitées au long cours par l'acide alendronique (dans la majorité des cas, le délai d'apparition a varié de 18 mois à 10 ans). Des fractures sont survenues après un traumatisme minime ou sans traumatisme et quelques patientes ont souffert de douleurs aux cuisses souvent associées à des images caractéristiques de fractures de stress, des semaines voire des mois avant qu'une fracture fémorale complète ne survienne. Les fractures ont souvent été bilatérales, et le fémur contra-latéral doit donc être examiné chez les patientes traitées par bisphosphonate et ayant souffert d'une fracture de la diaphyse fémorale. Des consolidations de mauvaise qualité de ces fractures ont aussi été rapportées. Chez les patientes ayant des fractures de stress, l'arrêt du traitement par bisphosphonate doit être envisagé en fonction de l'évaluation de la patiente basée sur le rapport bénéfice/risque individuel.

Ce médicament contient du lactose. Les patientes ayant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une galactosémie congénitale, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et les boissons (y compris l'eau minérale), les médicaments contenant du calcium, les antiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie orale interfèrent avec l'absorption d'acide alendronique. Par conséquent, les patientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise d'acide alendronique avant de prendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification clinique n'est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientes ont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu'elles étaient traitées par l'acide alendronique. Aucun effet indésirable lié à cette association n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, la prudence est de règle en cas de prise concomitante d'alendronate.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée, l'acide alendronique a été administré de façon concomitante dans des études cliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sans interaction indésirable clinique patente.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L’alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’existe pas de données adéquates sur l’administration de l’alendronate chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal avec l’alendronate n’indiquent pas d’effets directement néfastes sur la grossesse, le développement embryo-foetal ou le développement post-natal. L’alendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n'y a pas de données sur le passage de l'alendronate dans le lait maternel. En raison de son indication, l'emploi de l'alendronate ne doit pas être envisagé chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude concernant les effets sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines n’a été menée.

Cependant, certains effets indésirables rapportés avec l’alendronate peuvent modifier l'aptitude de certaines patientes à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les réponses individuelles à l’alendronate peuvent varier (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Dans une étude clinique d'une durée d'1 an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose, les profils globaux de sécurité d'emploi avec les comprimés d'acide alendronique 70 mg une fois par semaine (n = 519) et l'acide alendronique 10 mg/jour (n = 370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de 3 ans chez des femmes ménopausées (acide alendronique 10 mg : n = 196, placebo : n = 397) avec un protocole pratiquement identique, les profils globaux de sécurité d'emploi avec l'acide alendronique 10 mg/jour et un placebo ont été similaires.

Les évènements indésirables rapportés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sont présentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1% des patientes traitées dans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, ou chez ≥ 1 % des patientes traitées par l'acide alendronique 10 mg/jour avec une incidence supérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de 3 ans:

Les évènements indésirables suivants ont également été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

· très fréquents : ≥ 1/10

· fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10

· peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100

· rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

· très rares ≤ 1/10 000

· inconnus (non estimable à partir des données disponibles).

Affections du système nerveux

Fréquents (≥ 1/100, < 1/10) : céphalées.

Inconnus : étourdissement, dysgueusie.

Affections oculaires

Rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) : uvéite, sclérite, épisclérite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Inconnus : vertiges.

Affections gastro-intestinales

Fréquents (≥ 1/100, < 1/10) : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcération œsophagienne*, dysphagie*, ballonnement abdominal, régurgitation acide.

Peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) : nausée, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosions œsophagiennes*, méléna.

Rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) : sténose œsophagienne*, ulcérations oropharyngées*, PUS de la partie haute du tractus gastro-intestinal (perforations, ulcères, saignement) (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) : rash, prurit, érythème, alopécie.

Rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) : rash avec photosensibilité.

Très rare (≤ 1/10 000) : des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés.

Troubles musculo-squelettiques du tissu conjonctif et des os

Fréquents : douleurs musculo-squelettiques (os, muscle et articulations).

Fréquence inconnue : ostéonécrose.

Durant les études post-commercialisation, les effets suivants ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des biphosphonates).

Des cas d'ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités par bisphosphonates. La majorité de ces cas concerne des patients cancéreux, mais certains d'entre eux ont également été rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L'ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite). Un cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, des corticoïdes et une mauvaise hygiène buccodentaire sont aussi considérés comme des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) : hypocalcémie symptomatique, souvent associée à des facteurs de risques (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) : rash, érythème, prurit.

Rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) : symptômes transitoires de type réactions aiguës (myalgie, malaise et, rarement, fièvre), généralement observés en début de traitement.

Inconnus : asthénie, oedème périphérique.

Affections du système immunitaire

Rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) : réactions d’hypersensibilité dont urticaire et angio-oedème.

^*(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Effets biologiques

Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères et transitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivement observées chez environ 18 et 10 %, des patientes prenant de l'alendronate 10 mg/jour par rapport à environ 12 et 3 % des patientes prenant du placebo. Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux < 2,0 mmol/l et de la phosphorémie à un taux ≤ 0,65 mmol/l ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

4.9. Surdosage

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables de la partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion, brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l'acide alendronique. Du lait ou des antiacides devraient être administrés afin de chélater l'acide alendronique. Pour éviter le risque d'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et la patiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : bisphosphonate, pour le traitement des maladies osseuses, code ATC: M05BA04.

Le principe actif de ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé, l'alendronate monosodique trihydraté, est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse des ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l'os. Les études précliniques ont montré une localisation préférentielle de l'acide alendronique aux sites actifs de résorption. L'activité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l'acide alendronique, la qualité de l'os formé est normale.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

L'ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) au rachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenne d'une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

L'équivalence thérapeutique de comprimés d'acide alendronique 70 mg une fois par semaine (n= 519) et de l'acide alendronique 10 mg/jour (n = 370) a été démontrée dans une étude multicentrique d'une durée de 1 an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis à 1 an, par rapport aux valeurs initiales, ont été de 5,1 % (IC 95 % : 4,8 % -5,4 %) dans le groupe acide alendronique 70 mg une fois par semaine et de 5,4 % (IC 95 % : 5,0 % -5,8 %) dans le groupe acide alendronique 10 mg/jour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveau de la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes de traitement étaient également similaires quant à l'augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l'acide alendronique sur la masse osseuse et sur l'incidence des fractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deux études d'efficacité initiales selon un protocole identique (n=994) ainsi que dans l'étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n=6459).

Dans les études d'efficacité initiales, l'acide alendronique à la dose de 10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier a également augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48% du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupe traité par l'acide alendronique par rapport au groupe placebo (acide alendronique 3,2% et placebo 6,2%). Dans l'extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter a continué d'augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entier se sont maintenues.

L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avec l'acide alendronique en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et 10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires):

· FIT 1 : une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins une fracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administration quotidienne d'acide alendronique a réduit l'incidence d'au moins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (acide alendronique 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée sur l'incidence des fractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de 51 %).

· FIT 2 : une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dans l'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la population globale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus), a été observé une différence significative de l'incidence des fractures de la hanche (acide alendronique 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) et de l'incidence d'au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité absolue de l'acide alendronique chez la femme par voie orale est d'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l'acide alendronique est administré une heure ou une demi-heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %).

Dans les études réalisées dans l'ostéoporose, l'acide alendronique a été efficace lorsqu'on l'a administré 30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'acide alendronique a été administré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L'administration concomitante d'acide alendronique avec du café ou du jus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l'administration de 20 mg de prednisolone par voie orale (20 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas produit de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité orale de l'acide alendronique (augmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Distribution

Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg par voie intraveineuse montrent que l'acide alendronique initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribué au niveau du squelette ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 litres chez l'homme. Après administration d'acide alendronique per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 78 %.

Métabolisme

Aucun métabolisme de l'acide alendronique n'a été mis en évidence, ni chez l'homme ni chez l'animal.

Excrétion

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'acide alendronique marqué au ¹⁴C, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l'acide alendronique est de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération de l'acide alendronique à partir du squelette.

Chez le rat, l'acide alendronique n'est pas excrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques.

L'acide alendronique n'est donc pas susceptible d'interférer sur l'excrétion d'autres substances par ce système chez l'homme.

Caractéristiques des patients

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal, aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise en évidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'acide alendronique par le rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s'attendre à une accumulation quelque peu supérieure d'acide alendronique dans l'os chez les patientes ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et du pouvoir carcinogène. Des études chez le rat ont montré que le traitement par l'acide alendronique pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez les descendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études, l'administration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation de l'incidence d'une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l'homme est inconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 4, 8, 12, 24 et 40 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

sandoz

49 avenue georges POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 377 011-2 ou 34009 377 011 2 9 : 2 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 377 014-1 ou 34009 377 014 1 9 : 4 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 377 015-8 ou 34009 377 015 8 7 : 8 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 377 016-4 ou 34009 377 016 4 8 : 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 397 995-8 ou 34009 397 995 8 2 : 24 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

· 570 067-6 ou 34009 570 067 6 1 : 40 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.