Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 03/09/2012

ALPROSTADIL INTSEL CHIMOS 0,5 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Alprostadil ........................................................................................................................................ 0,5 mg

Pour 1 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en ampoule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maintien temporaire de la perméabilité du canal artériel jusqu'à l'intervention curative ou palliative chez les enfants porteurs d'une cardiopathie congénitale ducto-dépendante, notamment:

Obstacles droits:

· sténose ou atrésie pulmonaire,

· atrésie tricuspide,

· tétralogie de Fallot,

· transposition des gros vaisseaux.

Obstacles gauches:

· coarctation de l'aorte,

· interruption de la crosse de l'aorte,

· transposition des gros vaisseaux avec septum interventriculaire intact.

4.2. Posologie et mode d'administration

Important: ne jamais administrer le produit par voie intraveineuse directe et toujours diluer préalablement.

La voie d'administration recommandée pour Alprostadil INTSEL CHIMOS est une perfusion IV dans une grosse veine. Une autre possibilité est celle d'un cathéter dont l'embout est placé en regard de l'abouchement du canal artériel, par l'intermédiaire de l'artère ombilicale.

· La posologie initiale est de 0,1 μg d'alprostadil par kilogramme de poids corporel par minute (0,1 μg par kg par min). Lorsqu'une réponse est obtenue (augmentation de la PaO₂ dans les obstacles droits, de la pression artérielle systémique et du pH sanguin dans les obstacles gauches), réduire le débit de perfusion afin d'administrer la posologie minimale permettant le maintien d'une réponse thérapeutique. Ainsi le débit de perfusion peut être réduit de 0,1 à 0,05, puis 0,025 et 0,01 μg par kg par min. Si la réponse obtenue à la posologie de 0,01 μg/kg/min est insuffisante, le débit peut être réaugmenté jusqu'à 0,4 μg/kg/min, bien que, en général, des débits de perfusion plus élevés ne produisent pas d'effets plus marqués.

· La perfusion sera poursuivie jusqu'à ce que l'acte chirurgical puisse être réalisé, ce qui n'est, en général, qu'une question d'heures.

· L'alprostadil est recommandé chez des enfants âgés de moins de 10 jours. Des exceptions peuvent être envisagées si l'utilisation d'un tel traitement paraît justifiée aux yeux du médecin utilisateur.

· Jusqu'à présent, aucun fait ne permet de penser que l'évolution de lésions inopérables, telles qu'une hypoplasie du ventricule gauche, puisse être aggravée par l'utilisation d'alprostadil.

Diluer 1 ml de solution injectable de Alprostadil INTSEL CHIMOS (500 μg d'alprostadil) dans une solution isotonique stérile de chlorure de sodium ou de glucose (cf Conditions de conservation).

La dilution et le débit de perfusion pour apporter 0,1 μg/kg/min se font selon le tableau ci-dessous:

Volume (ml) pour diluer 500 μg d'alprostadil	Concentration approximative obtenue (μg/ml)	Débit de perfusion (ml/kg/min)
250	2	0,05
100	5	0,02
50	10	0,01
25	20	0,005

Exemple: pour apporter 0,1 μg/kg/min à un enfant pesant 2,5 kg, par l'intervention d'une solution de 1 ml de Alprostadil INTSEL CHIMOS diluée dans 100 ml de sérum isotonique:

Débit de perfusion:

0,02 ml/kg/min x 2,5 kg = 0,05 ml/min ou 3,0 ml/h de solution contenant 5 μg /ml d'alprostadil.

Réduire la posologie de 0,1 μg/kg/min à 0,05 μg/kg/min en réduisant le débit de la pompe lorsque l'effet désiré sur le canal artériel est obtenu.

Ne pas utiliser la préparation obtenue après 24 heures.

Tableau de posologie apportant 0,1 μg/kg/min de Alprostadil INTSEL CHIMOS

poids du nouveau né (en kg)	Alprostadil INTSEL CHIMOS par minute (μg/min)	Alprostadil INTSEL CHIMOS par heure (μg/h)	Alprostadil INTSEL CHIMOS sol 5 μg/ml débit perf (ml/h)
0,5	0,05	3	0,6
1	0,10	6	1,2
1,5	0,15	9	1,8
2	0,20	12	2,4
2,5	0,25	15	3
3	0,30	18	3,6
3,5	0,35	21	4,2
4	0,40	24	4,8
4,5	0,45	27	5,4
5	0,50	30	6
5,5	0,55	33	6,6

Tableau de posologie apportant 0,05 μg/kg/min de Alprostadil INTSEL CHIMOS:

poids du nouveau né (en kg)	Alprostadil INTSEL CHIMOS par minute (μg/min)	Alprostadil INTSEL CHIMOS par heure (μg/h)	Alprostadil INTSEL CHIMOS sol 5 μg/ml débit perf (ml/h)
0,5	0,025	1,5	0,3
1	0,050	3	0,6
1,5	0,075	4,5	0,9
2	0,100	6	1,2
2,5	0,125	7,5	1,5
3	0,150	9	1,8
3,5	0,175	10,5	2,1
4	0,200	12	2,4
4,5	0,225	13,5	2,7
5	0,250	15	3
5,5	0,275	16,5	3,3

L'efficacité de l'alprostadil sera appréciée de la façon suivante:

Pour les obstacles droits:

· une augmentation de la PaO₂,

· l'observation de l'ouverture du canal artériel lors de la chirurgie ou, éventuellement, l'angiocardiographie.

Pour les obstacles gauches:

· une diminution du gradient de pression entre l'artère pulmonaire et l'aorte,

· une augmentation des pouls fémoraux,

· une diminution de l'acidose,

· une augmentation de la diurèse,

· une amélioration de l'insuffisance cardiaque congestive,

· une confirmation de la dilatation du canal artériel par angiocardiographie et/ou chirurgie.

4.3. Contre-indications

Sans objet.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Des manifestations osseuses à type d'hyperostose, réversibles après l'arrêt du traitement, ayant été rapportées chez l'animal et l'enfant lors de traitements supérieurs à douze jours, toute perfusion durant plus de sept jours est à éviter.

Précautions d'emploi

· Une étude suggère que l'administration de la PGE₁ provoque un affaiblissement de la paroi du ductus arteriosus rendant possible une fragilisation vasculaire. Il peut y avoir également une diminution de la musculature de l'artère pulmonaire après des perfusions prolongées de PGE₁, lesquelles peuvent être la cause de problèmes lors de l'intervention chirurgicale.

· La pression artérielle sera contrôlée périodiquement par un cathéter placé dans l'artère ombilicale, par auscultation ou par Doppler. En cas de chute importante de la pression artérielle, le débit de perfusion sera réduit immédiatement.

· Alprostadil Intsel Chimos sera utilisée avec précaution chez les nouveau-nés à risques hémorragiques.

· Alprostadil Intsel Chimos ne sera pas utilisée chez les nouveau-nés souffrant d'insuffisance respiratoire (maladie des membranes hyalines).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sans objet.

4.6. Grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Sur un ensemble de 436 observations, les effets indésirables ou les événements concomitants à la perfusion d'alprostadil les plus fréquents ont été:

· appareil cardiovasculaire: flush (10 %), bradycardie (6,7 %), hypotension (3,9 %), tachycardie (2,8 %), arrêt cardiaque (1,1 %) et dème (1,1 %);

· système nerveux central: fièvre (13,8 %) et apoplexie (4,1 %);

· système respiratoire: apnée (11,5 %) observée le plus souvent chez les nouveau-nés cyanosés, particulièrement ceux ayant un poids de naissance inférieur à 2 kg, et apparaissant généralement au cours de la première heure de perfusion. Ainsi, l'alprostadil ne doit être utilisé qu'en présence de moyens de réanimation respiratoire;

· système digestif: diarrhée (1,6 %);

· hématologie: coagulation intravasculaire disséminée (1,1 %);

· métabolisme: hypokaliémie (1,1 %).

Si flush, fièvre (et donc tachycardie), apnée sont vraisemblablement en rapport avec l'alprostadil (disparition par modification de la position du cathéter), d'autres complications peuvent être considérées comme des conséquences de la cardiopathie

4.9. Surdosage

Apnée, bradycardie, fièvre, hypotension et flush peuvent être les symptômes d'un surdosage par Alprostadil Intsel Chimos. Si une apnée ou une bradycardie apparaît, la perfusion devra être interrompue et un traitement approprié sera mis en route. Des précautions seront prises si on reprend la perfusion. Si une fièvre ou une hypotension apparaît, le débit de la perfusion sera réduit jusqu'à ce que les symptômes régressent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

L'alprostadil (ou prostaglandine E₁) appartient à une famille d'acides gras naturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lisses de l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables. Des injections intraveineuses de 1 à 10 μg d'alprostadil par kg de poids corporel abaissent la pression sanguine chez les mammifères en réduisant la résistance périphérique. La baisse de la pression artérielle s'accompagne d'une augmentation réflexe du débit cardiaque. Le muscle lisse du canal artériel est spécialement sensible à l'alprostadil et des lambeaux de ductus d'agneau se relâchent sensiblement en présence du produit. En outre, l'administration d'alprostadil rouvre le ductus déjà fermé chez les rats, lapins et agneaux nouveau-nés. Ces observations ont entraîné des recherches chez des enfants ayant des malformations congénitales conduisant à une baisse du débit sanguin pulmonaire ou général et qui nécessitent la présence d'un canal artériel perméable pour obtenir une oxygénation sanguine suffisante et l'irrigation des muscles inférieurs. Chez les nouveau-nés ayant un débit pulmonaire diminué, l'augmentation de l'oxygénation du sang est inversement proportionnelle à la PaO₂ initiale.

Ainsi, les enfants ayant une PaO₂ basse (inférieure à 40 Torr) répondent le mieux à l'alprostadil, alors que ceux ayant une PaO₂ élevée (supérieure à 40 Torr) présentent généralement une réponse faible. Chez les nouveau-nés ayant une diminution du débit systémique, l'action de l'alprostadil conduit à une diminution du rapport pression artère pulmonaire/pression aortique, une élévation du pH lorsqu'existent une acidose et une élévation de la pression artérielle systémique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'alprostadil, administré par voie orale, n'est pas retrouvé dans la circulation générale; il est dégradé en partie dans la lumière intestinale; la fraction absorbée est captée au premier passage par le foie.

Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de la circulation générale avec une demi-vie de l'ordre de 5 minutes.

L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques mais cette fixation protidique à relativement faible affinité ne limite pas le captage tissulaire, puisqu'au premier passage, les poumons captent 70 % de l'alprostadil.

L'alprostadil se fixe fortement au niveau du myomètre. L'alprostadil est éliminé complètement par biotransformation au niveau de différents organes, dont les poumons, qui dégradent rapidement l'alprostadil qu'ils ont capté. Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et excrétés en majorité par voie rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol deshydraté

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Après dilution, la solution doit être utilisée dans les 24 heures suivant sa préparation.