RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/04/2012
DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ 20 mg/5 mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution contient 20 mg de dorzolamide (sous forme de chlorhydrate) et 5 mg de timolol (sous forme de maléate).
Excipient à effet notoire: chlorure de benzalkonium (0,075 mg/ml).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Collyre en solution.
Solution incolore à légèrement jaunâtre, légèrement visqueuse.
4.1. Indications thérapeutiques
Dorzolamide/Timolol est indiqué dans le traitement de la pression intra-oculaire élevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert, ou un glaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie par bêta-bloquant administrée par voie oculaire est insuffisante.
4.2. Posologie et mode d'administration
En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalle au moins.
Voir rubrique 6.6 « Précautions particulières d'élimination et de manipulation »
Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale
Utilisation chez l'enfant:
L'efficacité n'a pas été établie chez l'enfant.
La tolérance chez l'enfant de moins de deux ans n'est pas établie. (Pour les informations concernant la tolérance chez les enfants entre ≥ 2 ans et < 6 ans, voir rubrique 5.1).
DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ est contre-indiqué chez les patients ayant :
· une hypersensibilité à l'un ou aux deux principes actifs ou à l'un des excipients.
· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou un antécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.
· une bradycardie sinusale, un syndrome de dysfonctionnement sinusal, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré non contrôlé par pacemaker, une insuffisance cardiaque confirmée, un choc cardiogénique.
· une insuffisance rénale sévère (ClCr<30 ml/min) ou une acidose hyperchlorémique.
Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La fréquence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faible quaprès administration par voie générale. Pour réduire labsorption systémique, voir rubrique 4.2.
Affections cardiaques
Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladie coronarienne, angor de Prinzmetal, insuffisance cardiaque) et dhypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement par d'autres substances actives doit être considéré. Chez ces patients une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d'aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits quavec prudence aux patients atteints dun bloc cardiaque de premier degré.
Affections vasculaires
Les patients présentant des troubles/affections circulatoires périphériques sévères (formes sévères de la maladie de Raynaud ou syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Affections respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêtabloquants ophtalmiques
DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ doit être administré avec prudence chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel.
Hypoglycémie/Diabète
Les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence aux patients sujets à lhypoglycémie spontanée ou aux patients souffrant de diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et les symptômes d'hypoglycémie aiguë.
Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.
Pathologies de la cornée
Les bêtabloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire. Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.
Autres bêta-bloquants
Décollement de la choroïde
Des décollements de la choroïde contemporains d'hypotonie oculaire, ont été rapportés lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide).
Anesthésie chirurgicale
Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline (épinéphrine). Lanesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
Insuffisance hépatique
DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
Immunologie et hypersensibilité
Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ peut passer dans la circulation générale. Le dorzolamide contient un groupe sulfonamido commun aux sulfonamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfonamides par voie générale peuvent survenir par voie locale. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.
Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec un collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ doit être envisagé.
Réactions anaphylactiques
Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d'adrénaline (épinéphrine) utilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Il n'est pas recommandé d'associer DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ avec :
· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux.
· les autres bêta-bloquants.
Leffet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quand le timolol est utilisé chez des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie systémique. La réponse au traitement chez ces patients doit être étroitement surveillée. Lutilisation de deux agents bêta-bloquants locaux nest pas recommandée.
Arrêt du traitement
Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol par voie ophtalmique chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.
Autres effets des bêta-bloquants
Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.
Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique
Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie générale a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acido-basiques avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ.
Autres
La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite, en plus des agents hypotenseurs par voie ophtalmique, d'autres mesures thérapeutiques. DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.
Des dèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique préexistante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitements prolongés. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.
Utilisation de lentilles de contact
DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut provoquer une irritation oculaire. Retirer les lentilles de contact avant l'instillation du collyre et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples.
Utilisation chez lenfant
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple, diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple la quinidine, la fluoxétine, la paroxétine) et le timolol,.
Le dorzolamide, l'un des principes actifs de DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ, est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré par voie locale, passe dans la circulation générale.
Dans les études cliniques, le chlorhydrate de dorzolamide en collyre n'a pas provoqué de déséquilibre acido-basique. Néanmoins, des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés sous inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale entraînant dans certains cas des interactions médicamenteuses (par exemple, toxicité associée à de fortes doses de salicylés). En conséquence, la possibilité de telles interactions médicamenteuses doit être envisagée chez les patients traités avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ.
Bien que DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ seul ait peu ou pas d'effet sur le diamètre pupillaire, des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de bêta-bloquants ophtalmiques et d'adrénaline (épinéphrine) ont parfois été rapportés.
Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.
Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensif qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.
Dans les études cliniques, l'association fixe de dorzolamide et de timolol a été utilisée sans interaction indésirable patente avec les médicaments suivants: inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et des hormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).
Cependant, un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de ladministration simultanée dune solution ophtalmique de bêta-bloquant et dinhibiteurs des canaux calciques, dagents bloquants bêta-adrénergiques, dantiarythmiques (notamment lamiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques ou de guanéthidine, de narcotiques ou dinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
Pour réduire labsorption systémique, voir rubrique 4.2.
Les études épidémiologiques nont pas révélé deffets malformatifs mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque des bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, les signes et les symptômes des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque des bêta-bloquants ont été administrés jusquà laccouchement. Si DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ est administrée jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.
Allaitement
Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, il est peu probable, aux doses thérapeutiques, que le timolol en collyre, soit présent en quantité suffisante dans le lait pour produire les symptômes cliniques dun effet bêta-bloquant chez lenfant. Pour réduire labsorption systémique, voir rubrique 4.2.
DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dorzolamide/Timolol a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des effets indésirables possibles tels que vision trouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou à utiliser des machines.
Au cours des études cliniques, 1035 patients ont été traités par l'association fixe de dorzolamide et de timolol. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par l'association fixe de dorzolamide et de timolol en raison d'événements indésirables oculaires; approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels que inflammation de la paupière et conjonctivite).
Comme les autres médicaments ophtalmiques appliqués localement, le timolol peut avoir un passage systémique.
Ceci peut causer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants administrés par voie générale. Lincidence des effets indésirables systémiques après administration ophtalmique locale est plus faible quaprès administration systémique. Les effets indésirables listés incluent des réactions observées dans la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l'association fixe de dorzolamide et de timolol ou l'un de ses composants soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché:
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Maléate de timolol, collyre :
Rare : lupus érythémateux disséminé.
Troubles du système nerveux
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre :
Fréquent : céphalées*.
Rare : étourdissements*, paresthésies*.
Maléate de timolol, collyre :
Fréquent : céphalées*.
Peu fréquent : étourdissements*,
Rare : insomnies*, pertes de mémoire, paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie, accidents vasculaires cérébraux*.
Troubles psychiatriques
Maléate de timolol, collyre :
Peu fréquent : dépression*.
Rare : cauchemars*, diminution de la libido*.
Troubles oculaires
Très fréquent : brûlures et picotements.
Fréquent : hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre
Fréquent : inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.
Peu fréquent : iridocyclite*.
Rare : irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteuses palpébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), dème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Maléate de timolol, collyre
Fréquent : signes et symptômes d'irritation oculaire (par ex. brûlure, picotement, démangeaison, larmoiement, rougeur) comprenant blépharites*, kératites*, hypoesthésie et sécheresse oculaire*.
Peu fréquent : troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques)*.
Rare : ptosis, diplopie, décollement de la choroïde après traitement chirurgical (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions demploi)*.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Maléate de timolol, collyre :
Rare: sifflement d'oreille*.
Troubles cardiaques
Maléate de timolol, collyre :
Peu fréquent : bradycardie*, syncope*.
Rare : palpitations*, dème*, arythmie*, bloc auriculo-ventriculaire*, arrêt cardiaque*.
Troubles vasculaires
Rare : hypotension*, douleur thoracique*, insuffisance cardiaque congestive*, ischémie cérébrale, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur des extrémités*.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent : sinusite.
Rare : essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre :
Rare : épistaxis*.
Maléate de timolol, collyre :
Peu fréquent : dyspnée*.
Rare : bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladie bronchospastique préexistante)*, toux*.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent : altération du goût.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre :
Fréquent : nausées*.
Rare : irritation de la gorge, sécheresse de la bouche*.
Maléate de timolol, collyre :
Peu fréquent : nausées*, dyspepsie*.
Rare : diarrhée, sécheresse buccale*.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Rare : dermite de contact.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre :
Rare : rash*.
Maléate de timolol, collyre :
Rare : alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*.
Troubles rénaux et urinaires
Peu fréquent : lithiase urinaire.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Maléate de timolol, collyre :
Rare : maladie de La Peyronie*.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Rare : signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angio-dème, urticaire, prurit, rash, anaphylaxie, rarement bronchospasme.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre :
Fréquent : asthénie/fatigue*.
Maléate de timolol, solution :
Peu fréquent : asthénie/fatigue*.
*Ces effets indésirables ont également été observés avec l'association fixe de dorzolamide et de timolol depuis sa mise sur le marché.
Examens biologiques
L'association fixe de dorzolamide et de timolol n'a pas été associée à des troubles électrolytiques cliniquement significatifs dans les études cliniques.
Des effets indésirables supplémentaires ont été rapportés avec les bêta-bloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avec DORZOLAMIDE/TIMOLOL SANDOZ :
Troubles du système immunitaire
Rash localisé et généralisé
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie.
Troubles cardiaques
Bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque
Troubles gastro-intestinaux
Dysgueusie, douleur abdominale, vomissement
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Eruption cutanée.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Myalgie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Troubles sexuels.
Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de l'association fixe de dorzolamide et de timolol.
Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissements, céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.
Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale: somnolence; en application locale: nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.
Le traitement doit être symptomatique et adapté. L'ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antiglaucomateux et myotiques, bêta-bloquants, associations.
Code ATC: S01ED51.
Mécanisme d'action
Dorzolamide/Timolol est une association de deux constituants: le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par des mécanismes d'action différents.
Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les processus ciliaires de l'il diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonate avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est un bêta-bloquant non cardiosélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée. L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituants administrés séparément.
Après administration locale, Dorzolamide/Timolol diminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome. Dorzolamide/Timolol réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques
Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la PIO de l'association fixe de dorzolamide et de timolol, administrée deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus.
La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet de l'association fixe de dorzolamide et de timolol administrée deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou par timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet de l'association fixe de dorzolamide et de timolol administrée deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour. L'effet de l'association fixe de dorzolamide et de timolol administrée deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration au long cours.
Utilisation en pédiatrie
Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide ou timolol en monothérapie ont reçu l'association fixe de dorzolamide et de timolol pendant une phase ouverte. Dans cette population, l'efficacité n'a pas été établie. Dans ce petit effectif de patients, l'association fixe de dorzolamide et de timolol, administrée deux fois par jour, a généralement été bien tolérée: 19 enfants ont poursuivi le traitement pendant toute la durée prévue et 11 l'ont arrêté à cause d'une intervention chirurgicale, d'un changement de traitement ou pour d'autres raisons.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chlorhydrate de dorzolamide
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du principe actif sur l'il à des doses substantiellement plus basses et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acido-basique ni troubles hydro-électrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations du médicament et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une iso-enzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie principalement avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est principalement excrété inchangé dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du principe actif suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait pratiquement pas de principe actif sous forme libre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique ont été observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.
Maléate de timolol
Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chez six patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes étaient en moyenne de 0,46 ng/ml après l'instillation du matin et de 0,35 ng/ml après l'instillation de l'après-midi.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants pris séparément est bien établi.
De plus, aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol administrés seuls ou simultanément n'a été observé. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de Dorzolamide/Timolol.
Chlorure de benzalkonium, hydroxyéthylcellulose, mannitol (E421), citrate de sodium dihydraté, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Sans objet.
Avant ouverture: 2 ans.
Après ouverture: Dorzolamide/Timolol ne doit pas être utilisé plus de 28 jours après la première ouverture du flacon.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (PEHD) muni d'un embout compte-gouttes (PELD) et d'un bouchon (PEHD);
Présentations: 1 x 5 ml, 3 x 5 ml, 6 x 5 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Les patients doivent être avertis qu'il faut éviter de mettre en contact l'extrémité du flacon et l'il ou les parties avoisinantes.
Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions importantes graves, voire une perte de la vision.
Les patients doivent être informés sur la manipulation exacte de Dorzolamide/Timolol collyre en solution.
Instructions d'emploi
Suivez attentivement ces instructions lors de l'utilisation de Dorzolamide/Timolol, collyre en solution. Il est recommandé de vous laver les mains avant d'utiliser votre collyre.
1. Si vous constatez que le dispositif de sécurité du col du flacon est cassé avant la première utilisation, n'utilisez pas ce flacon.
2. Pour ouvrir le flacon, dévissez le bouchon jusqu'à la rupture du dispositif de sécurité.
3. Penchez la tête en arrière et tirez légèrement la paupière inférieure vers le bas pour former une poche entre votre paupière et votre il.
4. Renversez le flacon et pressez doucement comme indiqué jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'il comme indiqué par votre médecin. NE TOUCHEZ PAS L'IL OU LA PAUPIERE AVEC L'EMBOUT DU FLACON.
5. Répétez les étapes 4 et 5 pour l'autre il si votre médecin vous l'a prescrit.
6. Immédiatement après l'utilisation, refermez le flacon en tournant le bouchon fermement et rangez le flacon dans sa boîte.
7. L'embout est conçu pour délivrer une goutte pré-calibrée; par conséquent, n'élargissez pas le trou de l'embout.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 396 435-9 ou 34009 396 435 9 5: 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PE), boîte de 1.
· 396 436-5 ou 34009 396 436 5 6: 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PE), boîte de 3.
· 396 437-1 ou 34009 396 437 1 7: 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes (PE), boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste I.