Résumé des Caractéristiques du Produit

Estradiol anhydre (sous forme d'estradiol hémihydraté) ......................................................................... 1,0 mg

Acétate de noréthistérone .................................................................................................................. 0,5 mg

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe de 6 mm de diamètre, gravé « NOVO 288 » d'un côté et avec le logo APIS de l'autre côté.

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles remontent à plus dun an.

Prévention de lostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de lostéoporose.

Lexpérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

ACTIVELLE est un produit d'hormonothérapie substitutive combinée continue conçu pour être utilisé chez les femmes qui ont un utérus intact. Un comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour sans interruption, de préférence à la même heure du jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans lindication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

Un passage à un produit combiné plus fortement dosé peut être indiqué si après 3 mois de traitement le soulagement attendu des symptômes est insuffisant.

Chez les femmes présentant une aménorrhée et ne suivant pas de traitement hormonal substitutif (THS) ou chez les femmes ayant précédemment suivi une autre hormonothérapie substitutive combinée continue, le traitement par ACTIVELLE peut être débuté n'importe quel jour. Chez les femmes précédemment traitées par THS séquentiel, le traitement doit débuter juste après la fin des saignements de privation.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être pris dès que possible dans les 12 heures qui suivent lheure habituelle de la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté. Loubli dune dose peut favoriser la survenue de saignements et de spottings.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédents de tumeurs malignes estrogéno-dépendantes (exemple : cancer de lendomètre) ;

· Antécédent daccident thromboembolique veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Antécédent daccident thromboembolique artériel ou accident thrombo-embolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents daffection hépatique, jusquà la normalisation des tests hépatiques ;

· Hypersensibilité connue à lun des principes actifs ou à lun des excipients ;

Dans lindication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable deffectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions demploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes devront être informées du type danomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils dimagerie appropriés (mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si lune des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou sest aggravée au cours dune grossesse ou dun précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou saggraver au cours du traitement par ACTIVELLE, en particulier :

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré dhérédité pour le cancer du sein

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue dune contre-indication (voir rubrique 4.3) ou dans les cas suivants :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque dhyperplasie endométriale et de cancer de lendomètre est augmenté en cas dadministration prolongée destrogènes seuls. Le risque de cancer de lendomètre chez les utilisatrices destrogènes seuls est multiplié par 2 à12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose destrogènes (voir rubrique 4.8). Après larrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Lajout dun progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement estro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base destrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou sils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base destrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Lessai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné (voir rubrique 4.8).

L'augmentation du risque devient significative après environ 3 années d'utilisation, mais disparaît en quelques années (au plus 5 ans) après larrêt du traitement.

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Lutilisation à long terme (au moins 5-10 ans) dun THS à base destrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (voir rubrique 4.8).

Des études, incluant létude WHI, suggèrent que lutilisation à long terme de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique 4.8).

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), cest-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue dun tel événement est plus élevée au cours de la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, lutilisation dun THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent lutilisation destrogènes, lâge avancé, une chirurgie lourde, limmobilisation prolongée, lobésité (IMC > 30 kg/m2), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il nexiste pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, larrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant lintervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses chez des membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de lutilisation du THS doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après linitiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (notamment gonflement douloureux dune jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Il nexiste pas de données détudes contrôlées randomisées démontrant une protection contre linfarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base destrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de lutilisation dun THS estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de lâge, le nombre de cas supplémentaires dus à lutilisation dun THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec lâge.

Le traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque daccident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif névolue pas avec lâge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base dAVC étant fortement âge-dépendant, le risque global dAVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec lâge (voir rubrique 4.8).

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas daugmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant laugmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques dautres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. Dautres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).

Le THS naméliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par lutilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

Laugmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de leffet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Les médicaments inhibant lactivité des enzymes hépatiques microsomiales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des constituants dACTIVELLE.

Ladministration concomitante de ciclosporine et dACTIVELLE peut entraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine et des transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de la ciclosporine.

La découverte dune grossesse au cours du traitement par ACTIVELLE, comprimé pelliculé impose larrêt immédiat du traitement.

Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le ftus. A des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de ftus femelles ont été observés.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques nont pas mis en évidence deffet tératogène ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques destrogènes et de progestatifs.

ACTIVELLE na pas deffet connu sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec ACTIVELLE sont des saignements vaginaux et des douleurs/tensions mammaires, rapportés chez environ 10 à 20 % des patientes. Les saignements vaginaux surviennent habituellement dans les premiers mois de traitement. Les douleurs mammaires surviennent en général après quelques mois de traitement. Les effets secondaires observés lors des études cliniques randomisées, dont la fréquence était plus élevée chez les patientes traitées par ACTIVELLE par rapport au placebo et considérés comme probablement liés au traitement, sont présentés ci-dessous.

Système	Effets indésirables très fréquents ≥ 1/10	Effets indésirables fréquents ≥ 1/100 ; < 1/10	Effets indésirables peu fréquents ≥ 1/1000 ; < 1/100	Effets indésirables rares ≥ 1/10 000 ; < 1/1000
Infections et infestations		Candidose génitale ou vaginite, voir aussi « Affections des organes de reproduction et du sein »
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité, voir aussi « Affections de la peau et du tissu sous-cutané »
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Rétention hydrique, voir aussi « Troubles généraux et anomalies au site dadministration »
Affections psychiatriques		Dépression ou aggravation de la dépression	Nervosité
Affections du système nerveux		Céphalée, migraine ou aggravation de la migraine
Affections vasculaires			Thrombophlébite superficielle	Maladie thrombo-embolique veineuse profonde, embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales		Nausées	Douleur abdominale, gêne ou gonflement abdominal. Flatulence ou ballonnement
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Alopécie, Hirsutisme Acné Prurit ou urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Douleur dorsale	Crampes aux membres inférieurs
Affections des organes de reproduction et du sein	Douleur ou tension mammaire Hémorragie vaginale	dème mammaire ou hypertrophie mammaire Apparition, réapparition ou aggravation de fibromes utérins
Troubles généraux et anomalies au site dadministration		Oedème périphérique	Inefficacité du médicament
Investigations		Prise de poids

En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément et sont considérés comme probablement imputables à ACTIVELLE. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Le recueil post-commercialisation des effets indésirables est susceptible dêtre sous-évalué particulièrement en ce qui concerne les effets indésirables bien connus. Les fréquences présentées doivent donc être interprétées dans ce contexte :

· Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer de lendomètre

· Affections du système immunitaire : réactions dhypersensibilité généralisée (par exemple : réaction/choc anaphylactique)

· Affections psychiatriques : insomnie, anxiété, augmentation ou diminution de la libido

· Affections hépatobiliaires : maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive dune lithiase biliaire

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : séborrhée, exanthème, dème angioneurotique

· Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, prurit vulvovaginal

Dautres effets indésirables ont été rapportés dans la littérature lors de ladministration dun traitement estroprogestatif :

· troubles cutanés et sous-cutanés : alopécie, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

· probable démence après 65 ans (pour des informations complémentaires, voir rubrique 4.4).

· Une augmentation jusquà 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

· Laugmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices destrogènes seuls comparativement aux utilisatrices dassociations estroprogestatives.

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude « Million Women Study » Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)	*Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans ²**	Risque relatif #	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Association estroprogestative
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
# Risque relatif global. Le risque relatif nest pas constant mais augmente avec la durée dutilisation Note : puisque lincidence de base du cancer du sein varie dun pays à lautre au sein de lUE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Études WHI aux États-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)
50-79	21	0,8 (0,7 1,0)	-4 (-6 0)*³
Estrogène et progestatif CEE+MPA
50-79	14	1,2 (1,0 1,5)	+4 (0 9)

Lorsque lanalyse était limitée aux femmes nayant pas utilisé de THS avant létude, il nétait pas observé daugmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

³ *Étude WHI chez des femmes hystérectomisées, nayant pas montré daugmentation du risque de cancer du sein

Le risque de cancer de lendomètre est denviron 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et nutilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, lutilisation dun THS à base destrogènes seuls nest pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de lendomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, laugmentation du risque de cancer de lendomètre dépendait de la durée de traitement à base destrogènes seuls et de la dose destrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

Lajout dun progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dans létude « Million Women Study », lutilisation pendant 5 ans dun THS combiné (séquentiel ou continu) na pas augmenté le risque de cancer de lendomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Lutilisation à long terme dun THS à base destrogènes seuls et dune association estroprogestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer de lovaire. Dans létude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue dun accident thromboembolique veineux, cest-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue dun tel événement est plus élevée au cours de la première année dutilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Études WHI : risque additionnel daccident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Lutilisation dun THS à base destrogènes seuls ou dune association estroprogestative est associée à une augmentation jusquà 1,5 fois du risque relatif dAVC ischémique. Le risque dAVC hémorragique nest pas augmenté lors de lutilisation dun THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de lâge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global dAVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec lâge (voir rubrique 4.4).

⁵*il na pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Le surdosage peut se traduire par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes en association fixe (système génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC : G03FA01

Estradiol : le principe actif, 17 ß estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à lestradiol endogène humain. Il remplace larrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Acétate de noréthistérone : Progestatif de synthèse ayant des effets similaires à ceux de la progestérone, hormone sexuelle féminine naturelle. Les estrogènes stimulent la croissance de lendomètre et majorent le risque dhyperplasie et de cancer de lendomètre. Lassociation dun progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque dhyperplasie de lendomètre induit par les estrogènes.

Lors des essais cliniques, ladjonction du composant acétate de noréthistérone a accru leffet de soulagement des symptômes vasomoteurs par rapport à lutilisation du 17ß-estradiol seul.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu durant les premières semaines de traitement.

ACTIVELLE est un traitement hormonal substitutif combiné continu prescrit dans le but déviter les hémorragies de privation régulières normalement associées à un THS cyclique ou séquentiel. Après 9 à 12 mois de traitement, environ 90 % des femmes ont présenté une aménorrhée (pas de saignement ni de « spotting »). Des saignements et/ou des spottings apparaissent chez 27 % des femmes traitées au cours des trois premiers mois de traitement et 10 % au cours du 10ème au 12ème mois de traitement.

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. Leffet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A larrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de létude WHI et dune méta-analyse de plusieurs études montrent que lutilisation dun traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et dautres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Les effets dACTIVELLE sur la densité minérale osseuse de femmes ménopausées ont été étudiés sur 2 ans, dans 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, comparatives versus placebo (n = 327 dans une étude incluant 47 patientes sous ACTIVELLE et 48 sous KLIOGEST (2 mg destradiol associés à 1 mg dacétate de noréthistérone) ; et n = 135 dans une autre étude incluant 46 patientes sous ACTIVELLE). Lensemble des femmes incluses recevaient une substitution calcique à des doses quotidiennes de 500 à 1000 mg. Comparé aux femmes traitées par le placebo, ACTIVELLE a diminué de façon significative la perte osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche, du radius distal et de lensemble du squelette.

Dans les cas de ménopause récente (1 à 5 ans après les dernières règles), après 2 ans de traitement par ACTIVELLE, laugmentation de la densité minérale osseuse par rapport à la valeur de base aux niveaux du rachis lombaire, de la tête fémorale et du trochanter fémoral était respectivement de 4,8 ± 0,6 %, 1,6 ± 0,7 % et 4,3 ± 0,7 % (moyenne ± écart moyen). Elle était respectivement de 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % et 5,0 ± 0,9 % avec un traitement combiné à forte dose contenant 2 mg destradiol et 1 mg dacétate de noréthistérone (KLIOGEST). La densité minérale osseuse est restée identique ou a augmenté chez 87 % des femmes sous ACTIVELLE et 91 % sous KLIOGEST après deux ans de traitement. Dans une étude réalisée chez des femmes ménopausées âgées de 58 ans en moyenne, le traitement pendant deux ans par ACTIVELLE a induit une augmentation de la densité minérale osseuse de 5,9 ± 0,9 % au niveau du rachis lombaire, de 4,2 ± 1,0 % au niveau de la hanche, de 2,1 ± 0,6 % au niveau du radius distal et de 3,7 ± 0,6 % pour lensemble du squelette.

Après l'administration orale de 17 ß-estradiol sous forme micronisée, l'absorption digestive du produit est rapide. Il subit un important effet de premier passage dans le foie et les autres organes entériques. Après administration dune dose unique, le pic de concentration plasmatique destradiol denviron 35 pg/ml (21-52 pg/ml) est atteint en 5-8 heures. La demi-vie du 17 ß-estradiol est d'environ 12-14 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à l'albumine (61 %), alors quenviron 1-2 % sont sous forme non liée. Le métabolisme du 17ß-estradiol s'effectue principalement dans le foie et l'intestin mais également dans les organes cibles et il implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier lestrone, les catécholestrogènes et plusieurs sulfates et glycuronides d'estrogènes. Les estrogènes sont éliminés par la bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entérohépatique), et principalement dans les urines sous forme biologiquement inactive.

Après administration orale, l'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage dans le foie et les autres organes entériques. Après administration dune dose unique le pic de concentration plasmatique denviron 3,9 ng/ml (1,4-6,8 ng/ml) est atteint en 0,5-1,5 heure. La demi-vie terminale de la NET est d'environ 8-11 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %). Les principaux métabolites sont les isomères de la 5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, qui sont principalement éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo ou glycuro-conjugués.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées nont pas été étudiées.

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison dune différence importante entre espèces animales et entre lanimal et lhomme, les données des études précliniques ne peuvent être entièrement appliquées à lutilisation des estrogènes chez lhomme.

Lestradiol et le valérate destradiol possèdent un effet embryotoxique à des doses relativement faibles sur des modèles animaux expérimentaux; des malformations du système uro-génital et des féminisations de ftus masculins ont été observées.

La noréthistérone, comme dautres progestatifs, a entraîné une virilisation de ftus femelles de rats et de singes. Des effets embryotoxiques ont été observés lors de ladministration de doses élevées de noréthistérone.

Les données précliniques de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénèse nont pas mis en évidence deffet autre que les effets connus et déjà cités dans les autres rubriques du RCP.

Lactose monohydraté, amidon de maïs, copovidone, talc, stéarate de magnésium

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

· 348 799-4: 28 comprimés en boîte avec distributeur (polypropylène - polystyrène).

· 348 800-2: 3 x 28 comprimés en boîte avec distributeur (polypropylène - polystyrène).

Age (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS
*Estrogènes seuls par voie orale ⁴**
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Association estroprogestative orale
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

Age (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)