RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/06/2013
ANASTROZOLE SANDOZ 1 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Anastrozole ......................................................................................................................................... 1 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient: chaque comprimé contient 93 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, portant l'inscription «ANA» et «1» sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Lanastrozole est indiqué dans :
· Le traitement du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée danastrozole chez les adultes, y compris le sujet âgé, est de un comprimé à 1 mg une fois par jour.
Populations spéciales
Population pédiatrique
Lanastrozole nest pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents en raison de données de tolérance et defficacité insuffisantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Insuffisance rénale
Aucune modification posologique nest recommandée chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, ladministration danastrozole devra seffectuer avec précaution (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune modification posologique nest recommandée chez les patientes présentant une affection hépatique légère. Une précaution est recommandée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).
Mode dadministration
Lanastrozole doit être pris par voie orale.
L'usage de l'anastrozole est contre-indiqué dans les situations suivantes :
· grossesse ou allaitement
· hypersensibilité connue à l'anastrozole ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lanastrozole ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées. La ménopause doit être biologiquement confirmée (taux dhormone lutéinisante [LH], taux dhormone folliculo-stimulante [FSH] et/ou taux destradiol) chez toute patiente en cas de doute sur son statut ménopausique. Il nexiste pas de données supportant lutilisation de lanastrozole en association aux analogues de la LHRH.
Ladministration concomitante danastrozole avec le tamoxifène ou des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle est susceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Effet sur la densité minérale osseuse
Lanastrozole abaissant les taux des estrogènes circulants, il peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse avec comme conséquence possible un risque accru de fracture (voir rubrique 4.8).
Chez les femmes ostéoporotiques ou à risque dostéoporose, la densité minérale osseuse doit être rigoureusement évaluée au début du traitement et ensuite à intervalles réguliers. Un traitement ou une prévention approprié de lostéoporose doit être instauré et surveillé attentivement. Lutilisation de traitements spécifiques tels que des bisphosphonates peut arrêter la perte minérale osseuse due à lanastrozole chez la femme ménopausée et peut être envisagée (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Lanastrozole na pas été évalué chez des patientes ayant un cancer du sein et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Lexposition à lanastrozole peut être augmentée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) ; ladministration danastrozole chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 4.2). Le traitement doit être basé sur une évaluation du rapport bénéfice risque pour chaque patiente individuellement.
Insuffisance rénale
Lanastrozole na pas été évalué chez des patientes ayant un cancer du sein et présentant une insuffisance rénale sévère. Lexposition à lanastrozole chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère nest pas augmentée (taux de filtration glomérulaire <30ml/min, voir rubrique 5.2) ; chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, ladministration danastrozole doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
L'usage de l'anastrozole n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents car sa sécurité demploi et son efficacité nont pas été établies dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).
Lanastrozole ne doit pas être administré en association à un traitement par hormone de croissance chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance. Dans létude clinique pivot, lefficacité et la sécurité demploi nont pas été démontrées (voir rubrique 5.1). Lanastrozole réduisant les taux destradiol, il ne doit pas être administré en association à un traitement par hormone de croissance chez les filles présentant un déficit en hormone de croissance. Aucune donnée de sécurité demploi à long terme chez lenfant et ladolescent nest disponible.
Hypersensibilité au lactose
Ce produit contient du lactose. Les patientes qui présentent des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
In vitro lanastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Les études cliniques avec lantipyrine et la warfarine ont montré que lanastrozole à la dose de 1 mg ninhibait pas de façon significative le métabolisme de lantipyrine et de la warfarine (R et S), indiquant qu'il est peu probable que l'administration danastrozole avec dautres médicaments entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayant pour origine les cytochromes CYP.
Les enzymes responsables du métabolisme de lanastrozole nont pas été identifiées. La cimétidine, un inhibiteur faible et non spécifique des cytochromes CYP, na pas modifié les concentrations plasmatiques danastrozole. Leffet des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP est inconnu.
Une revue de la base de données de tolérance issues des études cliniques n'a pas révélé d'interaction cliniquement significative chez les patientes sous anastrozole recevant également dautres médicaments fréquemment prescrits. Il ny a pas dinteraction cliniquement significative avec les bisphosphonates (voir rubrique 5.1).
Ladministration concomitante danastrozole avec le tamoxifène ou des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car elle est susceptible de diminuer son action pharmacologique (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Grossesse
Il nexiste aucune donnée sur lutilisation de lanastrozole chez les femmes enceintes. Les études chez lanimal ont montré une toxicité de reproduction (voir rubrique 5.3). Lanastrozole est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Il nexiste aucune donnée sur lutilisation de lanastrozole pendant lallaitement. Lanastrozole est contre-indiqué pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).
Fécondité
Les effets de lanastrozole sur la fécondité dans lespèce humaine nont pas été étudiés. Les études chez lanimal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lanastrozole na aucun effet ou quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il a été signalé des cas d'asthénie et de somnolence associés à l'utilisation de l'anastrozole. La prudence est donc recommandée lors de la conduite d'automobiles ou de l'utilisation de machines tant que ce type de symptômes persiste.
Le tableau suivant présente les effets indésirables issus des études cliniques, des études post-commercialisation ou des déclarations spontanées. Sauf si spécifié, les groupes de fréquence ont été calculés à partir du nombre dévénements indésirables rapportés dans une large étude de phase III, conduite chez 9 366 patientes ménopausées présentant un cancer du sein opérable ayant reçu un traitement adjuvant pendant 5 ans (étude ATAC : Anastrozole Tamoxifen, Alone or in Combinaison study).
Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes dorganes (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables les plus fréquents étaient céphalées, bouffées de chaleur, nausées, éruptions cutanées, arthralgies, raideurs articulaires, arthrite et asthénie.
Tableau 1 Effets indésirables par classe de systèmes dorganes et fréquence |
||
Effets indésirables par SOC et fréquence |
||
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Anorexie Hypercholestérolémie |
Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Céphalées |
Fréquent |
Somnolence Syndrome du canal carpien* |
|
Affections vasculaires |
Très fréquent |
Bouffées de chaleur |
Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Nausées |
Fréquent |
Diarrhées Vomissements |
|
Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Augmentations des taux de phosphatases alcalines, dalanine aminotransférase et daspartate aminotransférase |
Peu fréquent |
Augmentations des taux de gamma-GT et de bilirubine Hépatite |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Éruption cutanée |
Fréquent |
Raréfaction des cheveux (alopécie) Réactions allergiques |
|
Peu fréquent |
Urticaire |
|
Rare |
Érythème polymorphe Réaction anaphylactoïde Vascularite cutanée (incluant quelques cas de purpura de Henoch-Schönlein)** |
|
Très rare |
Syndrome de Stevens-Johnson Angio-oedème |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Très fréquent |
Arthralgie /raideur articulaire Arthrite Ostéoporose |
Fréquent |
Douleur osseuse |
|
Peu fréquent |
Doigt à ressort |
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
Fréquent |
Sécheresse vaginale Saignement vaginal*** |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Très fréquent |
Asthénie |
* Des événements du type syndrome du canal carpien ont été rapportés en plus grand nombre chez des patientes traitées par lanastrozole dans les essais cliniques que parmi celles recevant un traitement par le tamoxifène. Cependant, la majorité de ces événements sont survenus chez des patientes ayant des facteurs de risque identifiables pour lapparition de ces événements.
** Aucun cas de vascularite cutanée ou de purpura dHenoch-Schönlein nayant été observé dans létude ATAC, la fréquence de ces événements peut donc être considérée comme « rare » (≥ 0,01 % et < 0,1 %) sur la base de lestimation la moins favorable.
*** Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment, principalement chez les patientes ayant un cancer du sein avancé, au cours des toutes premières semaines suivant le relais du traitement hormonal existant par lanastrozole. En cas de persistance des saignements, il convient denvisager des explorations complémentaires.
Le tableau ci-dessous indique la fréquence des événements indésirables préspécifiés dans l'étude ATAC, après un suivi médian de 68 mois indépendamment de la causalité au traitement, observées chez les femmes recevant le traitement de létude et jusqu'à 14 jours après larrêt du traitement de létude.
Tableau 2 Evènements indésirables pré-spécifiés dans létude ATAC
Evènements indésirables |
Anastrozole (n=3092) |
Tamoxifène (n=3094) |
Bouffées de chaleur |
1104 (35,7%) |
1264 (40,9%) |
Douleur/raideur articulaire |
1100 (35,6%) |
911 (29,4%) |
Troubles de l'humeur |
597 (19,3%) |
554 (17,9%) |
Fatigue/asthénie |
575 (18,6%) |
544 (17,6%) |
Nausées et vomissements |
393 (12,7%) |
384 (12,4%) |
Fractures |
315 (10,2%) |
209 (6,8%) |
Fractures des vertèbres, de la hanche ou du poignet/de Pouteau-Colles |
133 (4,3%) |
91 (2,9%) |
Fractures du poignet/de Pouteau-Colles |
67 (2,2%) |
50 (1,6%) |
Fractures vertébrales |
43 (1,4%) |
22 (0,7%) |
Fractures de la hanche |
28 (0,9%) |
26 (0,8%) |
Cataracte |
182 (5,9%) |
213 (6,9%) |
Hémorragie vaginale |
167 (5,4%) |
317 (10,2%) |
Maladie cardio-vasculaire ischémique |
127 (4,1%) |
104 (3,4%) |
Angine de poitrine |
71 (2,3%) |
51 (1,6%) |
Infarctus du myocarde |
37 (1,2%) |
34 (1,1%) |
Maladie coronarienne |
25 (0,8%) |
23 (0,7%) |
Ischémie myocardique |
22 (0,7%) |
14 (0,5%) |
Ecoulement vaginal |
109 (3,5%) |
408 (13,2%) |
Evénement thrombo-embolique veineux quelconque |
87 (2,8%) |
140 (4,5%) |
Thrombo-embolies veineuses profondes, y compris embolies pulmonaires |
48 (1,6%) |
74 (2,4%) |
Evénements vasculaires cérébraux ischémiques |
62 (2,0%) |
88 (2,8%) |
Cancer de l'endomètre |
4 (0,2%) |
13 (0,6%) |
Après un suivi médian de 68 mois, les taux de fractures observés ont été respectivement de 22 pour 1 000 patientes-années et 15 pour 1 000 patientes-années dans les groupes anastrozole et tamoxifène. Le taux de fractures observé sous anastrozole est similaire à celui rapporté dans les populations de femmes ménopausées dâges correspondants. Lincidence de l'ostéoporose était de 10,5 % chez les patientes traitées par anastrozole, et de 7,3 % chez les patientes traitées par le tamoxifène.
Il na pas pu être établi si les taux de fractures et d'ostéoporose observés dans l'étude ATAC chez les patientes sous anastrozole traduisent un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique de lanastrozole, ou les deux.
Lexpérience clinique liée à un surdosage accidentel est limitée. Dans les études chez lanimal, l'anastrozole a démontré une faible toxicité aiguë. Les essais cliniques ont été conduits avec différents dosages danastrozole jusquà une dose maximale de 60 mg en administration unique à des volontaires sains de sexe masculin et jusquà une dose journalière maximale de 10 mg administrée à des femmes ménopausées atteintes dun cancer du sein à un stade avancé; ces doses ont été bien tolérées. Aucune dose unique danastrozole entraînant des symptômes engageant le pronostic vital na été identifiée. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage et le traitement doit être symptomatique.
La conduite à adopter face à un surdosage doit tenir compte de l'éventualité de l'ingestion simultanée de plusieurs produits. Si la patiente est consciente, des vomissements peuvent être provoqués. La dialyse peut s'avérer utile, lanastrozole n'étant pas fortement lié aux protéines. Les mesures habituelles de prise en charge, incluant la surveillance des fonctions vitales et la surveillance attentive de la patiente sont indiquées.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs enzymatiques
Code ATC:L02BG03
Mécanisme daction et effets pharmacodynamiques
Lanastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol résulte principalement de la conversion, dans les tissus périphériques, de l'androstènedione en estrone via le complexe enzymatique de l'aromatase. L'estrone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré qu'une réduction du taux d'estradiol circulant avait un effet bénéfique chez la femme atteinte d'un cancer du sein.
Chez la femme ménopausée, lanastrozole, à raison d'une dose quotidienne de 1 mg, a supprimé de plus de 80% la production de l'estradiol mesuré par une méthode de dosage hautement sensible.
Lanastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ou estrogénique.
Des doses journalières d'anastrozole jusqu'à 10 mg par jour nont eu aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurée avant ou après test standard de stimulation à l'hormone adréno-cortico-tropique (ACTH). Une supplémentation en corticoïde nest donc pas nécessaire.
Efficacité et sécurité clinique
Cancer du sein à un stade avancé
Traitement de première ligne du cancer du sein à un stade avancé chez des femmes ménopausées
Deux études cliniques en double aveugle et contrôlées de schéma similaire (étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées afin de comparer l'efficacité de lanastrozole à celle du tamoxifène en première ligne de traitement chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ou inconnus. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mg d'anastrozole une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Les critères principaux des deux essais étaient le temps jusqu'à progression tumorale, le taux de réponse objective tumorale et la tolérance.
Pour les critères principaux, l'étude 1033IL/0030 a montré un avantage statistiquement significatif pour lanastrozole comparativement au tamoxifène en terme de temps jusqu'à progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1,42; Intervalle de confiance (IC) à 95 % [1,11; 1,82], temps médian jusqu'à progression de 11,1 et 5,6 mois pour lanastrozole et le tamoxifène respectivement, p = 0,006); les taux de réponse objective tumorale étaient similaires pour lanastrozole et le tamoxifène. Dans l'étude 1033IL/0027, les taux de réponse objective tumorale et les temps jusqu'à progression tumorale ont été similaires pour lanastrozole et le tamoxifène. Les résultats sur les critères secondaires ont conforté les résultats sur les critères principaux d'efficacité. Le nombre des décès survenus dans l'ensemble des groupes de traitement des deux essais était trop faible pour permettre des conclusions quant à une différence sur la survie globale.
Traitement de deuxième ligne du cancer du sein à un stade avancé chez des femmes ménopausées
Lanastrozole a été étudié dans deux essais cliniques contrôlés (étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes de cancer du sein à un stade avancé ayant progressé à la suite d'un traitement par le tamoxifène pour le cancer du sein à un stade avancé ou précoce. Au total, 764 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose quotidienne unique de 1 mg ou de 10 mg d'anastrozole ou 40 mg d'acétate de mégestrol quatre fois par jour. Les principaux critères d'efficacité étaient le temps jusqu'à progression et le taux de réponse objective. Le taux de maladie stable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ont également été calculés. Dans les deux études, il n'y a eu aucune différence significative entre les bras de traitement quels que soient les paramètres d'efficacité.
Densité minérale osseuse (DMO)
Dans l'étude de phase III/IV SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate), 234 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et éligibles au traitement par Anastrozole 1 mg par jour ont été stratifiées dans des groupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant de fragilité fracturaire. Le paramètre principal d'efficacité analysé était la densité minérale osseuse du rachis lombaire déterminée par DEXA scan. Toutes les patientes ont reçu un traitement par vitamine D et calcium. Les patientes du groupe à faible risque ont reçu anastrozole seul (n = 42), celles du groupe à risque modéré ont été randomisées pour recevoir anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 77) ou anastrozole plus un placebo (n = 77) et celles du groupe à risque élevé ont reçu anastrozole plus risédronate 35 mg une fois par semaine (n = 38). Le critère principal était la modification de la densité minérale osseuse du rachis lombaire à 12 mois par rapport à l'entrée dans l'étude.
L'analyse principale à 12 mois a montré que les patientes déjà exposées à un risque modéré à élevé de fragilité fracturaire n'avaient présenté aucune diminution de leur densité minérale osseuse (mesurée au rachis lombaire par DEXA scan) lorsque traitées par anastrozole 1 mg/jour en association au risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminution non statistiquement significative de la DMO a été observée dans le groupe à faible risque traité par anastrozole 1 mg/jour seul. La modification de la DMO totale de la hanche à 12 mois par rapport à l'inclusion dans l'étude (critère secondaire d'efficacité) a été en accord avec ces résultats.
Cette étude a apporté les preuves que l'administration de bisphosphonates pourrait être envisagée dans la prise en charge d'une éventuelle perte minérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes de cancer du sein à un stade précoce éligibles à un traitement par lanastrozole.
Population pédiatrique
Lanastrozole n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et les adolescents. L'efficacité n'a pas été établie dans les populations pédiatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d'enfants traités était trop limité pour permettre de tirer des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d'emploi. Aucune donnée sur les effets potentiels d'un traitement à long terme par anastrozole chez les enfants et les adolescents n'est disponible (voir également la rubrique 5.3).
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec anastrozole dans un ou plusieurs sous-groupes d'enfants présentant une petite taille en raison d'un déficit en hormone de croissance, d'une testotoxicose, d'une gynécomastie ou d'un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).
Petite taille due à un déficit en hormone de croissance
Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, a évalué 52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) présentant un déficit en hormone de croissance traités par 1 mg/jour danastrozole ou placebo pendant 12 à 36 mois en association avec une hormone de croissance. Seuls 14 sujets sous anastrozole ont terminé les 36 mois de traitement.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée par rapport au placebo sur les paramètres liés à la croissance (la taille adulte prédite, la taille, la taille SDS [score de déviation standard de la taille] et la vitesse de croissance). Les données sur la taille finale n'étaient pas disponibles. Bien que le nombre d'enfants traités soit trop limité pour permettre des conclusions fiables sur le plan de la sécurité d'emploi, une augmentation du taux de fractures et une tendance à la diminution de la densité minérale osseuse ont été observées chez les enfants traités par anastrozole, par rapport à ceux sous placebo.
Testotoxicose
Une étude multicentrique en ouvert, non comparative a évalué 14 enfants de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) présentant une puberté précoce familiale limitée aux garçons, aussi appelée testotoxicose, traités par l'association anastrozole et bicalutamide. L'objectif principal de cette étude consistait à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association pendant 12 mois. Sur les 14 patients inclus dans l'étude, 13 ont terminé le traitement de 12 mois avec l'association (1 patient a été perdu de vue). Après 12 mois de traitement, aucune différence significative sur le taux de croissance n'a été observée en comparaison aux 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude.
Etudes portant sur la gynécomastie
L'essai 0006 était une étude randomisée, multicentrique en double aveugle, concernant 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus) ayant une gynécomastie présente depuis au moins 12 mois recevant soit anastrozole 1 mg par jour soit un placebo pendant au moins 6 mois. Aucune différence significative n'a été observée entre le groupe traité par anastrozole 1 mg et le groupe placebo en terme de nombre de patients ayant une réduction du volume total des seins supérieure ou égale à 50 % après 6 mois de traitement.
L'essai 001 était une étude de pharmacocinétique ouverte à doses multiples danastrozole 1 mg/jour chez 36 garçons pubère présentant une gynécomastie depuis moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 50 % du volume combiné des deux seins, calculé entre le premier jour d'inclusion et le sixième mois de traitement et de déterminer la tolérance et la sécurité d'emploi de ce traitement. Une diminution de 50 % ou plus du volume total des seins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après 6 mois.
Etude dans le syndrome de McCune Albright
L'essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique, en ouvert, chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans inclus) présentant un syndrome de McCune Albright (SMA) traitées par anastrozole. L'objectif principal était d'évaluer la tolérance et l'efficacité danastrozole 1 mg/jour chez des patientes présentant un SMA. L'efficacité du traitement de l'étude a été déterminée sur la base de la proportion de patientes satisfaisant à des critères prédéfinis ayant trait aux saignements vaginaux, à l'âge osseux et à la vitesse de la croissance. Aucune modification statistiquement significative de la fréquence du nombre jours de saignements vaginaux n'a été observée sous traitement. Aucune modification cliniquement significative du stade de Tanner, du volume ovarien moyen ou du volume utérin moyen n'a été constatée. Aucune modification statistiquement significative du taux d'augmentation de l'âge osseux sous traitement comparativement à la période initiale n'a été observée. Le taux de croissance (en cm/année) a significativement diminué (p < 0,05) du mois 0 au mois 12 et pendant la seconde période de 6 mois (du mois 7 au mois 12) par rapport à sa valeur avant traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques atteignent typiquement leur maximum dans les deux heures suivant l'administration (patiente à jeun). L'ingestion d'aliments entraîne une légère diminution de la vitesse d'absorption sans influer cependant sur l'ampleur de celle-ci. Cette légère modification du taux dabsorption ne devrait pas exercer un effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques à létat déquilibre au cours dun traitement par des comprimés danastrozole à raison dune prise par jour. Les concentrations plasmatiques en anastrozole atteignent le niveau d'équilibre au bout de 7 prises quotidiennes dans environ 90 à 95 % des cas, et laccumulation est de 3 à 4 fois. Rien n'indique que les paramètres pharmacocinétiques caractérisant l'anastrozole soient fonction du temps ou de la dose.
La pharmacocinétique de l'anastrozole est indépendante de l'âge chez la femme ménopausée.
La liaison de l'anastrozole aux protéines plasmatiques est de 40 % environ.
L'anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 40 à 50 heures. L'anastrozole subit chez la femme ménopausée un métabolisme intense, moins de 10 % de la dose étant excrété dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de l'anastrozole s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronoconjugaison. Les métabolites sont excrétés principalement dans l'urine. Le triazole, principal métabolite plasmatique, n'inhibe pas l'aromatase.
Insuffisance rénale ou hépatique
Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de lanastrozole était approximativement 30 % plus basse chez les volontaires ayant une cirrhose hépatique stabilisée par rapport au groupe contrôle (Etude 1033IL/0014). Cependant, les concentrations plasmatiques danastrozole chez les volontaires ayant une cirrhose hépatique étaient comprises dans la fourchette des concentrations observées chez les sujets sains dans les autres essais. Les concentrations plasmatiques danastrozole observées dans les essais cliniques defficacité à long terme chez des patientes avec une insuffisance hépatique étaient dans la fourchette des concentrations plasmatiques danastrozole observées chez des patientes sans insuffisance hépatique.
Après administration orale, la clairance apparente (CL/F) de lanastrozole nétait pas modifiée chez les volontaires ayant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire <30ml/min) dans létude 1033IL/0018, ce qui est cohérent avec le fait que lanastrozole est majoritairement éliminée par métabolisation. Les concentrations plasmatiques danastrozole observées dans les essais cliniques defficacité à long terme chez des patientes avec une insuffisance rénale étaient dans la fourchette des concentrations plasmatiques danastrozole observées chez des patientes sans insuffisance rénale. Chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, ladministration danastrozole devra seffectuer avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique
Chez les garçons (10-17 ans) présentant une gynécomastie pubère, lanastrozole était rapidement absorbé, largement distribué et était éliminé lentement avec une demi-vie denviron 2 jours. La clairance de lanastrozole est plus basse chez les filles (3-10 ans) que chez les garçons plus âgés et lexposition plus élevée. Chez les filles, lanastrozole présente une distribution importante et une élimination lente.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pour lhomme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, génotoxicité, potentiel carcinogène, et toxicité sur la reproduction dans la population indiquée.
Toxicité aiguë
Dans les études chez lanimal, la toxicité na été observée quà des doses élevées. Chez les rongeurs, lors détudes de toxicité aiguë, la dose létale médiane d'anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour, par voie orale, et à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude de la toxicité orale aiguë chez le chien, la dose létale médiane était supérieure à 45 mg/kg/jour.
Toxicité chronique
Dans les études chez lanimal, des effets indésirables nont été observés quà des doses élevées. Les études de toxicité par administration réitérée ont été réalisées chez le rat et le chien. Au cours des études de toxicité, il n'a pas été établi de dose sans effet pour l'anastrozole, mais les effets qui ont été observés aux doses faibles (1 mg/kg/jour) et moyennes (chien : 3 mg/kg/jour; rat : 5 mg/kg/jour) étaient liés soit aux propriétés pharmacologiques, soit aux propriétés dinduction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient pas accompagnés de modification toxique ou dégénérative significative.
Mutagénicité
Les études de toxicologie génétique montrent que l'anastrozole n'est ni mutagène ni clastogène.
Etude toxicologique de la reproduction
Dans une étude portant sur la fertilité, des rats mâles sevrés ont reçu pendant 10 semaines par voie orale 50 ou 400 mg/l danastrozole dans leur eau dalimentation. Les concentrations plasmatiques moyennes mesurées étaient respectivement de 44,4 (± 14,7) ng/ml et de 165 (± 90) ng/ml. Les indicateurs daccouplement étaient affectés négativement dans les deux groupes de traitement, une diminution de la fertilité était observée uniquement à la dose de 400 mg/l. Cette diminution était passagère car après une période de récupération de 9 semaines sans traitement, tous les paramètres daccouplement et de fertilité étaient comparables aux valeurs du groupe témoin.
Ladministration orale danastrozole chez la rate a entraîné une forte augmentation de linfertilité à 1 mg/kg/jour et une diminution de la nidation à 0,02 mg/kg/jour. Ces effets se sont produits à des doses cliniquement significatives. Un effet chez lhomme ne peut être exclu. Ces effets étaient liés à la pharmacologie du produit et étaient totalement réversibles 5 semaines après l'arrêt de son administration.
L'administration orale d'anastrozole à des rates et des lapines gravides n'a pas induit d'effets tératogènes à des doses allant jusqu'à 1,0 et 0,2 mg/kg/jour respectivement. Les effets observés (augmentation du placenta chez les rates et interruption de la gestation chez les lapines) étaient en rapport avec la pharmacologie du produit.
La survie de la portée de rates qui avaient reçu au moins 0,02 mg/kg/jour d'anastrozole (du 17ème jour de la gestation au 22ème jour post-partum) a été compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques de l'anastrozole sur la mise bas. Il n'y a pas eu d'effets indésirables sur le comportement ni sur la performance reproductive de la première génération de jeunes rats, qui pourraient être attribués à l'administration d'anastrozole à la mère.
Cancérogénicité
Dans une étude d'oncogénicité chez le rat d'une durée de 2 ans, seules des doses élevées (25 mg/kg/jour) ont induit une augmentation de lincidence de néoplasies hépatiques et de polypes interstitiels au niveau de l'utérus de rates et de lincidence des adénomes thyroïdiens chez les rats mâles. Ces modifications se sont produites avec une dose correspondant à 100 fois l'exposition de doses thérapeutiques chez l'être humain et elles ne sont pas considérées comme cliniquement significatives pour le traitement de patientes par anastrozole.
Une étude d'oncogénicité d'une durée de 2 ans réalisée sur des souris a donné lieu à lapparition de tumeurs ovariennes bénignes et à une perturbation de l'incidence des néoplasies lymphoréticulaires (moins de sarcomes histiocytiques chez les souris femelles et davantage de décès consécutifs aux lymphomes). Ces modifications sont considérées comme des effets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et comme non cliniquement significatifs pour le traitement de patientes par anastrozole.
Noyau du comprimé : lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone (K31) (E1201), stéarate de magnésium (E572).
Pelliculage du comprimé : macrogol 400, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précaution particulière de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 300 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
28, 50, 84, 98, 300 ou 500 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium) pour lhopital.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS PERRET
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 384 340-8 ou 34009 384 340 8 8 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 384 341-4 ou 34009 384 341 4 9 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 384 342-0 ou 34009 384 342 0 0 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 384 343-7 ou 34009 384 343 7 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 384 344-3 ou 34009 348 344 3 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 298-5 ou 34009 572 298 5 6 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 299-1 ou 34009 572 299 1 7 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 301-6 ou 34009 572 301 6 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 302-2 ou 34009 572 302 2 7 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 415 573-9 ou 34009 415 573 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 304-5 ou 34009 572 304 5 6 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 305-1 ou 34009 572 305 1 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 306-8 ou 34009 572 306 8 5 : 300 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
· 572 307-4 ou 34009 572 307 4 6 : 500 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.