RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/07/2012
OLANZAPINE ZYDUS 5 mg, comprimé orodispersible
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Olanzapine........................................................................................................................................... 5 mg
Pour un comprimé orodispersible.
Un comprimé contient 1,880 mg daspartam.
Excipient à effet notoire : aspartam.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé orodispersible.
Comprimé jaune pâle à jaune, rond, biconvexe.
4.1. Indications thérapeutiques
Adultes
Lolanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, lolanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
Lolanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par lolanzapine lors dun épisode maniaque (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Schizophrénie : La dose initiale recommandée dolanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre dun trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par lolanzapine lors dun épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon lexpression clinique de lépisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de lolanzapine peut être adaptée en fonction de létat clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de larrêt de lolanzapine.
OLANZAPINE ZYDUS comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissous dans la salive, et donc facilement avalé. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact, le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée. Il peut être également dissous dans un grand verre d'eau ou dans tout autre boisson adaptée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration.
Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. La posologie et la fréquence d'administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés. Lolanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé.
Population pédiatrique
Lutilisation de lolanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans nest pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité demploi et lefficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
Patients âgés
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) nest pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).
Insuffisants rénaux et/ou hépatiques
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas dinsuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
Sexe
La dose initiale et lintervalle de doses ne nécessitent pas dadaptation chez la femme par rapport à lhomme.
Fumeurs
La dose initiale et lintervalle de doses ne nécessitent pas dadaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs.
Lexistence de plus dun facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsquelle est indiquée, laugmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, les comprimés dolanzapine 2,5 mg doivent être utilisés.
(Voir rubriques 4.5 et 5.2).
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
· Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
· En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lors dun traitement antipsychotique, lamélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
Lolanzapine nest pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait dune augmentation du risque de mortalité et daccidents vasculaires cérébraux. Au cours dessais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, lincidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). Lincidence plus élevée de décès na pas été corrélée à la dose dolanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle quune pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, lincidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels quaccidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus dévénements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque dévénements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. Lefficacité de lolanzapine na pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson
Ladministration de lolanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours dessais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente quavec le placebo (voir rubrique 4.8) ; lolanzapine nétait pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début détude avec la posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute létude. La posologie initiale de lolanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par linvestigateur jusquà un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, laltération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels quélévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée dautres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris lolanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
De rares cas dhyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation dun diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12 semaines après linstauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par antipsychotiques, incluant OLANZAPINE ZYDUS, doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes dune hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après linstauration du traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par lolanzapine au cours dessais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par antipsychotiques, incluant OLANZAPINE ZYDUS, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après linstauration du traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que lolanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, lincidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, lexpérience clinique de lolanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de tout autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de ladministration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont été très rarement rapportés (<0,01 %) lors de larrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à nimporte quel moment après linclusion chez les patients ayant à linclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, comme avec dautres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger lintervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec lolanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %). Il na pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel datteintes thromboemboliques veineuses (telle limmobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en oeuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte tenu des principaux effets de lolanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de lassociation avec des médicaments à action centrale et avec lalcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, lolanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
Lolanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles dabaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de lexposition, la réduction posologique voire larrêt du traitement doivent être envisagés dès lapparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement saggraver ou même survenir après larrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec dautres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite dorigine cardiaque
Depuis la commercialisation de lolanzapine, des cas de mort subite dorigine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec lolanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée dorigine cardiaque chez les patients traités avec lolanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas dantipsychotiques. Dans cette étude, le risque avec lolanzapine a été comparable au risque avec des antispychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
Lolanzapine nest pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces évènements nont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Phénylalanine
Le comprimé orodispersible de OLANZAPINE ZYDUS contient de l'aspartam, qui se métabolise en phénylalanine. Peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études dinteraction ont été réalisées uniquement chez ladulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de lolanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de lolanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la Cmax de lolanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
Laugmentation moyenne de lASC de lolanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de lolanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de lolanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité
Le charbon activé diminue la biodisponibilité de lolanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine, il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Effets potentiels de lolanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate na pas montré la nécessité dadapter la posologie du valproate après linstauration dun traitement par lolanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de lalcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.
Lutilisation concomitante de lolanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence simpose si lolanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger lintervalle QTc (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique na été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité dinformer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par lolanzapine. Cependant, lexpérience chez la femme étant limitée, lolanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques ftaux potentiels.
Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après laccouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de lalimentation. En conséquence, les nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, lolanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. Lexposition moyenne des nouveau-nés à létat déquilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose dolanzapine reçue par la mère (en mg/kg). Lallaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
lutilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et oedème.
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 %, < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 %, < 1 %), rare (≥ 0,01 %, < 0,1 %), très rare (< 0, 01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Fréquence indéterminée |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Eosinophilie |
Leucopénie |
Thrombocytopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Réaction allergique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Prise de poids 1 |
Augmentation de la cholestérolémie2,3 |
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Survenue ou exacerbation d'un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4) |
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Affections du système nerveux |
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Somnolence |
Vertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 |
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Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés. Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4) Dystonie (incluant des crises oculogyres) Dyskinésie tardive Symptômes à larrêt du Traitement7 |
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Affections cardiaques |
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Bradycardie Allongement du QTc (voir rubrique 4.4) |
Tachycardie/fibrillation ventriculaire |
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Affections vasculaires |
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Hypotension orthostatique |
Atteinte thromboembolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir rubrique 4.4) |
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Affections gastro -intestinales |
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Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche |
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Pancréatite |
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Affections hépato-biliaires |
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Elévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4) |
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Hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes) |
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Affections de la peau et tissu sous -cutané |
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Rash |
Réaction de photosensibilité |
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Affections musculo et systémiques et osseuses |
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Rhabdomyolyse |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Incontinence urinaire |
Dysurie |
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Affections gravidiques, puerpérales et périnatales |
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Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir section 4.6) |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Priapisme |
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Troubles généraux et au site d'administration |
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Asthénie |
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Investigations |
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Augmentation de la prolactinémie 8 |
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Elévation de la créatine phosphokinase |
Augmentation des phosphatases alcalines |
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1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories dIndice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors dune utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.
3Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17- < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente.
4Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente.
5Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente.
6Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, dakathisie et de dystonie que les patients traités par lhalopéridol à des posologies comparables. En labsence dinformation précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que lolanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été rapportés lors de larrêt brutal du traitement par olanzapine.
8Dans des études cliniques allant jusquà 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec lolanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale. Généralement, chez les patients traités avec lolanzapine, les répercussions cliniques potentiellement associées au niveau mammaire et sur les cycles menstruels (par exemple, aménorrhée, tension mammaire, galactorrhée chez les femmes et gynécomastie/tension mammaire chez les hommes) ont été peu fréquentes. Des réactions indésirables potentiellement associées à la fonction sexuelle (par exemple, dysfonction érectile chez les hommes et diminution de la libido chez les femmes et les hommes) ont été fréquemment observées.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux daugmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours dessais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et dévénements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours dessais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, quavec le placebo.
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par lolanzapine (jusquà 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
Lolanzapine nest pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien quaucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes nait été réalisée, les données issues des études réalisées chez ladolescent ont été comparées à celles issues des essais chez ladulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. Lamplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors dune exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors dune exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 %, < 10 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9, augmentation de la triglycéridémie10, augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11. |
Affections du système nerveux |
Affections gastro-intestinales |
Affections hépato-biliaires |
Investigations |
9Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids intial a été fréquente (2,5 %). Lors dune exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.
10Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l).
11Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.
12Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence >10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite dun surdosage par environ 2 g dolanzapine orale.
Traitement du surdosage
Il ny a pas dantidote spécifique de lolanzapine. Il nest pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). Ladministration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de lolanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon létat clinique, y compris un traitement de lhypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser ladrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver lhypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler déventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusquà la guérison du patient.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : diazépines, oxazépines et thiazépines, ATC code N05A H03.
Lolanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, lolanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques M1-M5, %1 adrénergiques et histaminiques H1. Des études de comportement chez lanimal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que lolanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que lolanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que leffet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans lactivité motrice est limité. Lolanzapine réduit la réponse dévitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables dinduction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue deffets indésirables moteurs. Contrairement à dautres agents antipsychotiques, lolanzapine augmente la réponse à un test danxiolyse.
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), lolanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude dimagerie en tomographie par émission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à lolanzapine que chez les patients répondant à dautres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine.
Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, lolanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.
Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs dintensités variables (score initial à léchelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était lévolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (- 6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1).
Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.
Dans le cadre de lévaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant lefficacité dun traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission dun épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal dévaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères dévaluation dune récidive maniaque et dune récidive dépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.
Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de lolanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission dun épisode maniaque, après un traitement associant lolanzapine avec le lithium, a été menée. Lolanzapine sest montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de létude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p=0,055).
Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant lolanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant lolanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue dune récidive syndromique.
Population pédiatrique
Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données defficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. Lolanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusquà 20 mg par jour. Durant le traitement par lolanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. Lampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il ny a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité à long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés.
Lolanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. Labsorption nest pas influencée par la présence daliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à ladministration intraveineuse na pas été déterminée.
Lolanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que lolanzapine dans les études animales.
L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, lolanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne délimination terminale de lolanzapine chez le sujet sain varie selon lâge et le sexe.
Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne délimination de lolanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour nont pas été associées à un profil deffets indésirables particulier.
Chez la femme, par rapport à lhomme, la demi-vie délimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/heure). Cependant lolanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez lhomme (n=869).
Chez les patients atteints dinsuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie délimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré quenviron 57 % dune dose dolanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.
Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie délimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie délimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).
La clairance plasmatique de lolanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, limpact de lâge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de lolanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.
Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, na montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
Le taux de fixation de lolanzapine aux protéines plasmatiques est denviron 93 %, pour une fourchette de concentration allant denviron 7 à 1000 ng/ml. Lolanzapine se lie essentiellement à lalbumine et à lα1-glycoprotéine acide.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne dexposition à lolanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à lobservation de la moyenne dexposition plus élevée chez les adolescents.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient denviron 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusquà 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusquà 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études dune durée allant jusquà 3 mois chez la souris et jusquà 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à laugmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de lutérus, des modifications morphologiques de lépithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire na été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (lexposition totale à lolanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle dun homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.
Toxicité de la reproduction
Lolanzapine na montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité daccouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de lolanzapine, un retard du développement foetal et une diminution transitoire du taux dactivité des petits ont été observés.
Mutagénicité
Lolanzapine na montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors dune série complète de tests standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.
Carcinogénicité
Daprès les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que lolanzapine nest pas carcinogène.
Copolymère basique de méthacrylate de butyle, mannitol, crospovidone, aspartam, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, arôme orange 844802.
Sans objet.
1 an.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans lemballage extérieur dorigine à labri de la lumière et de lhumidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28, 30, 35, 56, 70, 84 ou 90 comprimés orodispersibles sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
zydus france
25 rue des peupliers
zac les hautes patures parc dactivites des peupliers
92000 nanterre
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 224 370-6 ou 34009 224 370 6 4 : 28 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).
· 224 371-2 ou 34009 224 371 2 5 : 30 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).
· 224 372-9 ou 34009 224 372 9 3 : 35 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).
· 224 373-5 ou 34009 224 373 5 4 : 56 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).
· 224 374-1 ou 34009 224 374 1 5 : 70 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).
· 583 049-1 ou 34009 583 049 1 0 : 84 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).
· 583 051-6 ou 34009 583 051 6 0 : 90 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste I.