RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/07/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé marron rosé à marron, rond, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription en creux « 404 » sur une face et « G » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'accès palustre, non compliqué, à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant de 11 kg ou plus.

· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 40 kg, en particulier dans les zones de résistance aux autres antipaludiques.

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles diffusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et les autorités sanitaires locales, relatives à la prévalence locale de la résistance médicamenteuse en zone d'endémie pour une utilisation adaptées des antipaludiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

Voie orale

Les comprimés seront administrés chaque jour à heure fixe avec un repas ou une boisson lactée pour favoriser l'absorption de l'atovaquone.

En cas d'intolérance digestive, les comprimés pourront être administrés à jeun, mais l'exposition systémique de l'atovaquone peut être moindre. En cas de vomissements dans l'heure suivant la prise, l'administration de la dose sera renouvelée.

Il est préférable de ne pas écraser les comprimés.

Posologie

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum:

Le traitement sera débuté la veille ou le jour d'arrivée en zone d'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque d'impaludation et 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

Adulte, adolescent et enfant de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge):

1 comprimé par jour à heure fixe.

Les comprimés pelliculés d'ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ne sont pas adaptés aux sujets de moins de 40 kg.

Traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum:

Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge):

4 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

Sujets de 11 kg ou plus de poids corporel:

· de 11 à 20 kg: 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· de 21 à 30 kg: 2 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· de 31 à 40 kg: 3 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· plus de 40 kg de poids corporel: voir posologie adulte.

Sujets âgés:

Les données de cinétique montrent qu'il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie chez les sujets âgés (voir la section 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée.

En cas d'insuffisance hépatique sévère, bien qu'aucune étude n'ait été réalisée, il n'y a pas lieu a priori de prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie (voir la section 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il n'y a pas lieu de prévoir un ajustement de la posologie chez les personnes présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement prophylactique par ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, est contre-indiqué (voir section 4.3). Pour traiter un accès palustre dans cette situation, il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif alternatif (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) pour l'utilisation en traitement prophylactique du paludisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé (atovaquone 250 mg/chlorhydrate de proguanil 100 mg) n'est pas adapté à la prophylaxie du paludisme chez les patients de moins de 40 kg de poids corporel.

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit la prise d'ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé en traitement prophylactique, la dose devra être réadministrée. En cas de diarrhée, la posologie habituelle est préconisée. L'absorption de l'atovaquone peut être réduite en cas de diarrhée ou de vomissement; néanmoins, les essais cliniques étudiant l'association atovaquone/proguanil en prophylaxie n'ont pas détecté d'échecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troubles digestifs ne les ont pas conduits à abandonner l'étude. En pratique, il doit être fortement recommandé aux patients d'utiliser des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire…). En cas de diarrhées importantes, ou des vomissements itératifs lors d'un accès palustre, il est préférable d'avoir recours à un autre traitement antipaludique. Si un traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est néanmoins instauré, l'état clinique et la parasitémie devront être étroitement surveillés.

ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé n'a pas fait l'objet d'études cliniques dans le traitement du neuropaludisme ou des autres manifestations graves du paludisme compliqué telles que l'hyperparasitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale.

Des réactions allergiques sévères (telles qu'un choc anaphylactique) peuvent survenir avec la prise d'ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé. En cas de survenue d'une réaction allergique (voir la section 4.8), les prises de ce médicament seront interrompues et relayée par un traitement alternatif.

La survenue fréquente de résurgence parasitaire après traitement d'un accès palustre à Plasmodium vivax révèle l'inactivité de l'association atovaquone/proguanil sur les formes hypnozoïtes. Chez les voyageurs dans une zone à risque élevé de Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, ainsi qu'en cas d'accès palustre à l'un de ces parasites, il convient d'avoir recours à un médicament actif sur les formes hypnozoïtes.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial bien conduit par ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, de même qu'un échec de la prophylaxie, doivent faire évoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, et de métoclopramide ou de tétracycline doit faire l'objet d'une surveillance de la parasitémie (voir la section 4.5).

L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif antipaludique alternatif (voir les sections 4.2, 4.3 et 5.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Rifampicine, rifabutine

Diminution respectivement d'environ 50 % et 34 % des taux plasmatiques d'atovaquone (voir la section 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Métoclopramide, tétracycline

Diminution significative des taux plasmatiques d'atovaquone. Si ces traitements sont associés, l'état clinique du patient et la parasitémie devront être étroitement surveillés (voir la section 4.4).

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par atovaquone/proguanil et à l'initiation ou à l'arrêt d'atovaquone/proguanil.

Associations à prendre en compte

+ Indinavir

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a entraîné une diminution significative de l'ordre de 23 % (IC90 %: 8-35 %) de la concentration plasmatique minimale (C_min) et de 9 % de l'AUC (IC90 %: 1-18 %) de l'indinavir. Il convient de rester vigilant sur le risque d'inefficacité de l'indinavir du fait de la diminution des concentrations plasmatiques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'innocuité de l'administration conjointe d'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil pendant la grossesse chez la femme n'a pas été établie et les risques potentiels ne sont pas connus.

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) avec atovaquone/proguanil n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Il n'a pas été montré d'effet sur la parturition ou le développement pré- et post-natal avec chacun des principes actifs étudiés individuellement. Au cours d'une étude de reproduction réalisée chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée chez les lapines en gestation (voir la section 5.3). L'utilisation d'ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si nécessaire.

Le proguanil agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire mais il n'y a pas de données cliniques indiquant que les suppléments en folate diminuent l'efficacité du médicament. La supplémentation en folates préconisée chez la femme enceinte ou ayant l'intention de le devenir pour la prévention des anomalies du tube neural, doit être poursuivi pendant la prise d'ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré un taux d'excrétion d'atovaquone dans le lait maternel de 30 %. Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue; de faibles quantités de proguanil y sont retrouvées. L'allaitement est donc déconseillé au cours de l'administration d'atovaquone/proguanil.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été réalisé d'étude évaluant les effets d'atovaquone/proguanil sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Des cas d'étourdissement ont été rapportés. La conduite des véhicules, l'utilisation des machines ou la réalisation d'activités pouvant compromettre la sécurité personnelle ou celle d'autrui sont déconseillées en cas de survenue de tels effets.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec l'association atovaquone/proguanil, l'atovaquone ou le proguanil dans des études cliniques ou des notifications spontanées de pharmacovigilance sont listés ci-après par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), rare (≥ 1/1000 et < 1/100), fréquence indéterminée: fréquence ne pouvant être déterminée à partir des données disponibles.

Dans des études cliniques réalisées avec l'association atovaquone/proguanil en traitement curatif d'un accès palustre, les effets indésirables les plus souvent signalés, indépendamment de l'imputabilité, étaient: douleurs abdominales, céphalées, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée et toux; ils étaient en général rapportés avec la même fréquence chez les patients recevant l'association atovaquone/proguanil ou le comparateur antipaludique comparateur.

Dans des études cliniques de l'association atovaquone/proguanil en prophylaxie du paludisme, les effets indésirables les plus souvent signalés, indépendamment de l'imputabilité, étaient: céphalées, douleurs abdominales et diarrhée; ils étaient rapportés avec une fréquence similaire chez les patients recevant l'association atovaquone/proguanil ou un placebo.

^1.Fréquence selon des études cliniques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL SIGMA-TAU 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

^2.Fréquence estimée sur la base des études initiale conduites avec atovaquone. Les doses d'atovaquone utilisées dans les études conduites avec l'atovaquone étaient plus élevées que celles utilisées dans le paludisme et les complications rapportées étaient le plus souvent en relation avec la pathologie liée au VIH sous jacente. En conséquence, la relation de causalité entre les effets indésirables et l'atovaquone est difficile à mesurer. Ces effets ont pu être notés à une fréquence moins élevée ou ne pas être notés du tout, au cours d'essais cliniques avec l'association atovaquone/proguanil.

^3.Effets rapportés par notifications spontanées de pharmacovigilance après mise sur le marché. La fréquence ne peut être déterminée.

^4.Effets rapportés avec le proguanil. La fréquence ne peut être déterminée.

^5.Les anomalies hépatiques rapportées au cours des essais cliniques conduits avec l'association atovaquone/proguanil ont été réversibles et sans conséquences cliniques.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été décrit. En cas de surdosage volontaires ou accidentels, une surveillance et un traitement symptomatique si besoin devront être envisagés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIPALUDIQUES, BIGUANIDES, PROGUANIL, Code ATC association: P01BB51.

Les comprimés pelliculés d'atovaquone/proguanil 250 mg/100 mg est une association fixe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil. L'association exerce un effet schizonticide sanguin ainsi qu'un effet dirigé contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.

Mode d'action

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil exercent une action inhibitrice à 2 niveaux différents de la synthèse des pyrimidines et entraînent ainsi une inhibition de la réplication de l'acide desoxyribonucléique du plasmodium.

L'atovaquone inhibe le transport des électrons au niveau du complexe du cytochrome bc1 des mitochondries du parasite et diminue le potentiel de membrane mitochondrial. Le chlorhydrate de proguanil agit principalement par l'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil, inhibiteur de la dihydrofolate réductase. L'inhibition de la dihydrofolate réductase perturbe la synthèse de la désoxythymidilate freinant le métabolisme des folates. Le proguanil possède également un mécanisme d'action indépendant de son métabolite le cycloguanil. Le proguanil, à lui seul, peut potentialiser l'action de l'atovaquone pour diminuer le potentiel de membrane de la mitochondrie du parasite. Ce dernier mécanisme pourrait expliquer la synergie rencontrée lorsque l'atovaquone et le proguanil sont utilisés en association.

Résistance

Des cas d'échec au traitement à l'atovaquone-proguanil associées à une potentielle résistance de Plasmodium falciparum ont été rapportés dans la littérature. La résistance pourrait être liée à une mutation au niveau du gène impliqué dans le mécanisme d'action de l'atovaquone, le gène mitochondrial cytochrome b de Plasmodium falciparum, mais le mécanisme exact n'est pas totalement élucidé. La prévalence de la résistance est variable en fonction des zones géographiques et varie au cours du temps. Les informations concernant l'émergence des souches résistantes sont diffusées par les recommandations officielles auprès des autorités sanitaires locales et de l'OMS.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée. Dans des études cliniques, les concentrations minimales de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observées chez des enfants ayant reçu les doses d'atovaquone/proguanil adaptées en fonction de leur poids, sont en moyenne restées dans l'intervalle des concentrations plasmatiques observées chez les adultes.

Absorption

L'atovaquone est très lipophile, et est peu soluble dans l'eau.

Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg de comprimés d'atovaquone, pris avec de la nourriture, est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.

L'absorption de l'atovaquone est améliorée par la prise associée d'un repas riche en graisse. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est en moyenne 2 à 3 fois plus importante et la C_max est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun. Il convient donc de recommander la prise du traitement avec des aliments de préférence riche en graisse, ou une boisson lactée (voir la section 4.2).

Le chlorhydrate de proguanil est rapidement et largement absorbée (concentration maximale (C_max) obtenue en 3 à 4 heures), indépendamment de la prise de nourriture.

Distribution

Le volume apparent de distribution de l'atovaquone et du proguanil est fonction du poids corporel du sujet traité.

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine, phénytoïne) de leur site de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.

Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distribution apparent (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg chez l'adulte de 40 kg et de 20 à 79 l/kg chez l'enfant de 5 kg de poids corporel. La concentration intra-érythrocytaire du proguanil est environ 5 fois supérieure à sa concentration plasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans le sang et le plasma sont équivalentes.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

Métabolisme

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveau hépatique par les CYP450 3A et 2C19 en cycloguanil et 4-chlorophénylbiguanide, 40 % de la dose administrée étant éliminé par voie urinaire sous forme inchangée.

Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19 qui ne semble pas avoir de retentissement clinique sur l'effet dans le traitement ou la prophylaxie du paludisme avec l'association atovaquone/proguanil.

Elimination

L'atovaquone est essentiellement éliminée par voie hépatique et biliaire et est retrouvé en majorité dans les selles (> 90 %) sous forme inchangée. L'élimination urinaire est négligeable. La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et d'environ 1 à 2 jours chez l'enfant.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé: moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites du proguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines. Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et l'enfant.

Après administration par voie orale, la clairance du proguanil et de l'atovaquone augmente en fonction du poids, et est environ 70 % plus élevée chez un sujet de 80 kg comparée à un sujet de 40 kg. Chez les patients pédiatriques et adultes pesant entre 10 et 80 kg la clairance moyenne est comprise entre 0,8 et 10,8 l/h pour l'atovaquone, et entre 15 et 106 l/h pour le proguanil.

Sujets âgés

La vitesse et le taux d'absorption de l'atovaquone et du proguanil ne varient pas de façon significative chez les sujets âgés par rapport aux sujets plus jeunes (ASC augmentée de 140 % et la C_max de 80 %). La biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alors que la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée; ces variations n'entraînent pas de retentissement cliniquement significatif qui nécessiterait une adaptation de la posologie (voir la section 4.2).

Insuffisant rénal:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, les valeurs mesurées de la clairance après administration orale et/ou de l'ASC pour l'atovaquone, le proguanil et le cycloguanil restent dans la limite des valeurs observées chez le patient ayant une fonction rénale normale.

La C_max et l'ASC de l'atovaquone sont diminuées de 64 % et 54 %, respectivement, chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère.

Chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère, une augmentation des demi-vies d'élimination du proguanil (t1/2 39 h) et du cycloguanil (t1/2 37 h) sont observées, entrainant un risque d'accumulation après administrations répétées (voir les sections 4.2 et 4.4).

Insuffisant hépatique:

Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone par rapport aux sujets sains. Chez ces patients, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de proguanil était augmentée de 85 % sans modification de la demi-vie d'élimination mais les concentrations maximales et l'aire sous la courbe des concentrations de cycloguanil étaient diminuées de 65 à 85 %.

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir la section 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité après administration réitérée:

Les résultats des études de toxicité après administrations réitérées de l'association atovaquone-chlorhydrate de proguanil ont montré une toxicité réversible attribuable uniquement au proguanil à des doses correspondant à une marge thérapeutique étroite. Compte tenu de l'expérience acquise en clinique avec le proguanil largement utilisé aux doses préconisées chez l'homme avec un profil de sécurité acceptable, les résultats observés chez l'animal ne sont pas considérés comme prédictifs d'un risque spécifique chez l'homme.

Etudes de reproduction:

Les études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas montré d'effet tératogène de l'association atovaquone/proguanil. Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets de l'association sur la fertilité ou sur le développement pré- et post-natal, mais des études sur les composants individuels n'ont montré aucun effet sur ces paramètres. Dans une étude menée avec l'association atovaquone/proguanil chez des lapines gravides, les effets observés avec des expositions systémiques proches de celles correspondant à la thérapeutique humaine correspondaient à une toxicité maternelle non clairement expliquée.

Potentiel mutagène:

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'association atovaquone - proguanil.

Le test d'Ames réalisé avec le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, était négatif alors que les tests micronucléus de souris et cellules de lymphome de souris étaient positifs. Les tests réalisés avec le cycloguanil (antagoniste de la dihydrofolate réductase) se sont négativés avec l'adjonction d'acide folique.

Cancérogénicité:

Les études menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Ces observations n'ont pas été retrouvées chez le rat. Ces résultats peuvent être liés à la sensibilité spécifique de la souris à l'atovaquone et n'ont pas été considérés comme prédictifs d'un risque pour l'homme.

Des études de carcinogénèse du proguanil seul n'ont pas montré de signes de carcinogénicité chez le rat et la souris.

Aucune étude spécifique de cancérogénèse du proguanil, en association avec l'atovaquone, n'est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Poloxamer 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose à faible substitution, povidone (K30), carboxymethylamidon sodique (Type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 400, macrogol 8000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC) et sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

sigma-tau

14 boulevard des freres voisin

92130 issy les moulineaux

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 496 686-3 ou 34009 496 686 3 2: 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC).

· 496 688-6 ou 34009 496 688 6 1: 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.