Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 4,018 mg de lactose monohydraté.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, de couleur beige clair, portant la mention « A-P » gravée au-dessus dun « 2 » sur une face et un « M » gravé sur lautre face.

· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant pesant au moins 40 kg.

· Traitement de l'accès palustre, non compliqué à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant pesant au moins 11 kg.

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles et locales relatives à la prévalence locale de la résistance aux médicaments antipaludéens; les recommandations officielles incluront normalement les recommandations diffusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et celles des autorités sanitaires locales.

· être poursuivie pendant toute la durée du séjour, qui ne doit pas dépasser 28 jours,

Chez les patients résidant en zone dendémie (patients semi-immunisés), lefficacité et la tolérance des comprimés pelliculés datovaquone/proguanil ont été démontrées au cours détudes dune durée allant jusquà 12 semaines.

ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN n'est pas recommandé pour la prophylaxie du paludisme chez les sujets pesant moins de 40 kg.

Quatre comprimés pelliculés d'ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN en une prise unique pendant trois jours consécutifs.

	Posologie/jour
Poids corporel (kg)	Nombre de comprimés
11-20	Un comprimé pelliculé d'ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN par jour pendant trois jours consécutifs
>20-30	Deux comprimés pelliculés d'ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN en une seule prise pendant trois jours consécutifs
>30-40	Trois comprimés pelliculés d'ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN en une seule prise pendant trois jours consécutifs
>40	Même posologie que chez ladulte

Une étude pharmacocinétique montre quaucun ajustement de la posologie nest nécessaire chez le patient âgé (voir rubrique 5.2).

Une étude pharmacocinétique montre quaucun ajustement de la posologie nest nécessaire chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique légère à modérée. Bien quaucune étude nait été réalisée chez des patients atteints dinsuffisance hépatique sévère, aucune précaution particulière ni adaptation posologique nest envisagée (voir rubrique 5.2).

Les études pharmacocinétiques montrent quaucun ajustement de la posologie nest nécessaire chez les patients atteints dinsuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il est recommandé denvisager, dans la mesure du possible, une alternative à ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN pour le traitement de laccès palustre aigu à P. falciparum (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour la prophylaxie du paludisme à P. falciparum chez les patients souffrant dinsuffisance rénale sévère, se référer à la rubrique 4.3.

La dose quotidienne doit être prise au cours dun repas ou avec un produit lacté (pour garantir une absorption maximale de latovaquone), à la même heure chaque jour.

En cas d'intolérance digestive, ATOVAQUONE/PROGUANIL MYLAN doit tout de même être administré, mais lexposition systémique à latovaquone sera diminuée. En cas de vomissements dans l'heure suivant la prise, l'administration de la dose sera renouvelée.

Hypersensibilité aux substances actives ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Lassociation atovaquone/proguanil est contre-indiquée pour la prophylaxie du paludisme à P. falciparum chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

La tolérance et l'efficacité datovaquone/proguanil 250 mg/100 mg administré pour la prophylaxie du paludisme à des patients d'un poids inférieur à 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des patients pédiatriques pesant moins de 11 kg n'ont pas été établies.

Les patients prenant de latovaquone/proguanil pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme doivent prendre une nouvelle dose s'ils vomissent dans l'heure qui suit la prise. En cas de diarrhée, l'administration normale doit être poursuivie.

L'absorption de l'atovaquone peut être diminuée chez les patients présentant des diarrhées ou des vomissements, néanmoins dans les études cliniques aucune diminution de l'efficacité de l'atovaquone/proguanil en prophylaxie du paludisme n'a été associée à la diarrhée ou aux vomissements. Cependant, comme avec les autres antipaludéens, il est fortement recommandé à tous les patients y compris ceux souffrant de diarrhées ou vomissements dutiliser des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaires imprégnées).

Chez les patients souffrant d'un accès palustre et présentant une diarrhée ou des vomissements, il convient d'envisager un autre traitement antipaludéen. Si atovaquone/proguanil est néanmoins utilisé pour le traitement du paludisme chez ces patients, la parasitémie et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés.

Atovaquone/proguanil na pas été évalué dans le traitement de l'accès pernicieux cérébral (neuropaludisme), ni dans les formes sévères ou compliquées du paludisme telles quune recrudescence de la parasitémie, un dème pulmonaire ou une insuffisance rénale.

Des réactions allergiques sévères (telles qu'un choc anaphylactique) ont parfois été rapportées chez des patients prenant de l'atovaquone/proguanil. En cas de survenue d'une réaction allergique (voir rubrique 4.8), le traitement par atovaquone/proguanil doit être interrompu sans délai et un traitement adapté doit être instauré.

Il a été démontré que l'atovaquone/proguanil est inactive vis-à-vis des hypnozoïtes de Plasmodium vivax car une récidive parasitaire est fréquemment survenue lors du traitement d'un paludisme à P. Vivax avec l'atovaquone/proguanil en monothérapie. Un traitement complémentaire efficace contre les hypnozoïtes doit être administré aux voyageurs fortement exposés au Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, et à ceux développant un paludisme causé par lune de ces deux espèces de parasites.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial par atovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la prophylaxie, doivent faire évoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

La parasitémie doit être attentivement surveillée chez les patients recevant concomitamment du métoclopramide ou une tétracycline (voir rubrique 4.5).

Ladministration concomitante datovaquone/proguanil et défavirenz ou dinhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.5).

Ladministration concomitante datovaquone/proguanil et de rifampicine ou de rifabutine est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Lutilisation concomitante de métoclopramide est déconseillée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de linstauration ou de larrêt dune prophylaxie ou dun traitement avec atovaquone/proguanil chez des patients traités de manière continue avec de la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique (voir rubrique 4.5).

Latovaquone peut augmenter la concentration de létoposide et de son métabolite (voir rubrique 4.5).

Chez les patients souffrant dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il est recommandé de prescrire autant que possible une alternative à latovaquone/proguanil pour le traitement de laccès palustre à P. falciparum (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ladministration concomitante de rifampicine ou de rifabutine est déconseillée, car une telle association réduit les concentrations plasmatiques datovaquone, respectivement de 50 % et 34 % environ (voir rubrique 4.4).

Le traitement concomitant par le métoclopramide a été associé à une diminution significative (50 % environ) de la concentration plasmatique datovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être prescrit.

Lors dune administration concomitante avec de léfavirenz ou des inhibiteurs de protéase boostés, une diminution des concentrations datovaquone allant jusquà 75 % a été observée. Cette association doit donc être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

Ladministration concomitante datovaquone et dindinavir entraîne une diminution de la C_max de lindinavir (diminution de 23 % ; IC à 90 %, 8-35 %). La prudence est nécessaire en cas de prescription conjointe datovaquone et dindinavir en raison de la diminution de la concentration minimale de lindinavir.

Le proguanil peut potentialiser leffet anticoagulant de la warfarine et des autres anticoagulants coumariniques, pouvant conduire à un risque hémorragique accru. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle na pas été élucidé. Il convient dêtre prudent en cas dinstauration ou darrêt dune prophylaxie ou dun traitement du paludisme par latovaquone/proguanil chez les patients sous traitement continu par les anticoagulants oraux. Il peut être nécessaire dajuster la dose de lanticoagulant oral au cours du traitement par latovaquone/proguanil ou après son arrêt, en se basant sur les résultats de lINR.

Ladministration concomitante dune tétracycline a été associée à une diminution de la concentration plasmatique de latovaquone.

Il sest avéré que la co-administration datovaquone à la posologie de 45 mg/kg/jour à des enfants (n = 9) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, à des fins de prévention de la PCP, induit une augmentation médiane respective de 8,6 % (p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) de la concentration plasmatique (AUC) de létoposide et de son métabolite, létoposide catéchol (par rapport à la co-administration détoposide et de triméthoprime-sulfaméthoxazole). La prudence est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par létoposide (voir rubrique 4.4).

L'innocuité de l'administration conjointe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte n'a pas été établie et les risques potentiels ne sont pas connus.

Les études chez lanimal nont pas mis en évidence d'effet tératogène avec cette association. Les différents composants nont montré aucun effet sur la parturition ou sur le développement pré- et post-natal.

Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides lors d'une étude de tératogénicité (voir rubrique 5.3). Lutilisation datovaquone/proguanil ne doit être envisagée au cours dune grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le ftus.

Le proguanil, lun des composants de lassociation atovaquone/proguanil, agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire. Aucune donnée clinique nindique quune supplémentation en folate diminue lefficacité du médicament. Chez les femmes enceintes ou souhaitant lêtre et recevant une supplémentation en folates afin de prévenir une anomalie congénitale du tube neural, une telle supplémentation doit être poursuivie pendant le traitement par atovaquone/proguanil.

Dans une étude chez la rate, les concentrations datovaquone dans le lait maternel représentent 30 % de la concentration plasmatique maternelle. Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue.

Lassociation atovaquone/proguanil ne doit pas être utilisée durant lallaitement.

Des étourdissements ont été rapportés. S'ils présentent de tels symptômes, les patients doivent être avertis quils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines ni participer à des activités qui pourraient comporter un risque pour eux ou pour les autres.

Dans des études cliniques réalisées avec l'association atovaquone/proguanil en traitement curatif d'un accès palustre, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleurs abdominales, des céphalées, une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée et une toux.

Dans les essais cliniques de latovaquone/proguanil en prophylaxie du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des céphalées, des douleurs abdominales et une diarrhée.

Les évènements indésirables rapportés et ayant un lien de causalité suspectée (ou du moins possible) dans les essais cliniques ainsi que les notifications spontanées après commercialisation sont résumés dans le tableau suivant.

Les conventions suivantes sont utilisées pour la classification de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Il existe peu de données concernant la tolérance à long terme chez les enfants. En particulier, les effets à long terme datovaquone/proguanil sur la croissance, la puberté et le développement général nont pas été étudiés.

Système de classes dorganes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie Neutropénie¹		Pancytopénie
Affections du système immunitaire		Réactions allergiques		Oedème de Quincke ³, Anaphylaxie(voir rubrique 4.4) Vascularite³
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyponatrémie¹ Anorexie	Élévation des amylases¹
Affections psychiatriques		Rêves anormaux Dépression	Anxiété	Crises de panique Pleurs Hallucinations Cauchemars
Affections du système nerveux	Céphalées	Insomnie Vertiges		Convulsions
Affections cardiaques			Palpitations	Tachycardie
Affections gastro-intestinales	Nausées¹ Vomissements Diarrhée Douleurs abdominales		Stomatite	Intolérance gastrique³ Ulcérations buccales³
Affections hépatobiliaires		Élévation des enzymes hépatiques¹		Hépatite Cholestase³
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit Éruption cutanée	Chute des cheveux Urticaire	Syndrome de Stevens-Johnson Erythème polymorphe Phlyctènes Exfoliation cutanée Réactions de photosensibilité
Troubles généraux et anomalies au site dadministration		Fièvre
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Toux

¹. Fréquence daprès la notice de latovaquone. Les patients participant à des essais cliniques de latovaquone ont reçu des doses plus élevées et ont souvent présenté des complications liées à une infection à VIH (virus de limmunodéficience humaine) à un stade avancé. Il est possible que ces événements aient été observés à une fréquence moindre ou pas observés du tout dans les études cliniques de latovaquone/proguanil.

². Observation provenant de notifications spontanées après commercialisation; la fréquence nest donc pas connue.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

Lexpérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou proposer un traitement spécifique du surdosage datovaquone/proguanil. Cependant, dans les cas rapportés de surdosage datovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient et dadministrer un traitement symptomatique approprié.

Classe pharmacothérapeutique : ANTI-PALUDEEN, Biguanides, Proguanil, associations, code ATC : P01BB51

Latovaquone et le chlorhydrate de proguanil interfèrent à 2 niveaux de la biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication des acides nucléiques du parasite. Le mécanisme daction de latovaquone sur P. falciparum passe par une inhibition du transport mitochondrial des électrons au niveau du complexe bc₁ du cytochrome et par une chute du potentiel de membrane des mitochondries. Lun des mécanismes daction du proguanil, via son métabolite, le cycloguanil, est une inhibition de la dihydrofolate réductase qui interrompt la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil exerce également une activité antipaludéenne indépendante de sa métabolisation en cycloguanil et le proguanil, contrairement au cycloguanil, est capable de potentialiser la capacité de latovaquone de faire chuter le potentiel de membrane mitochondrial des parasites responsables du paludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer laction synergique de l'association proguanil/atovaquone.

Latovaquone exerce une activité puissante vis-à-vis de Plasmodium spp (CI₅₀ in vitro vis-à-vis de P. falciparum 0,23-1,4 ng/ml).

Les études in vitro de plus de 30 souches de P. falciparum ont permis de détecter une résistance à la chloroquine (41 % des souches), à la quinine (32 % des souches), à la méfloquine (29 % des souches) et à lhalofantrine (48 % des souches), mais pas à latovaquone (0 % des souches).

Cependant, pour ce qui est des données in vivo, des cas de résistance de P. falciparum à lassociation atovaquoneproguanil ont été rapportés dans la littérature. Le mécanisme de la résistance na pas été totalement élucidé. Il pourrait impliquer des mutations ponctuelles du gène cible de latovaquone, le gène codant pour le cytochrome b mitochondrial de P. falciparum.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps. Les recommandations officielles telles que celles des autorités sanitaires publiques et de lOMS peuvent fournir des informations sur la résistance.

Latovaquone est une substance fortement lipophile et faiblement soluble dans leau. Chez des patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue dune dose unique de 750 mg datovaquone, en comprimés prise pendant un repas, est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle de lordre de 45 %.

La prise dun repas riche en graisses augmente la vitesse et le degré dabsorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est 2 à 3 fois plus importante et la concentration maximale (C_max ) est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun. Il est recommandé aux patients de prendre atovaquone/proguanil au cours dun repas ou avec une boisson lactée (voir rubrique 4.2).

Labsorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, indépendamment des apports de nourriture.

Le volume de distribution apparent de latovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.

Latovaquone est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), mais, in vitro, elle ne déplace pas les autres médicaments fortement liés aux protéines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives par déplacement de ces médicaments.

Après administration orale, le volume de distribution de latovaquone chez chez l'adulte et l'enfant est denviron 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Suite à l'administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de 20 à 42 l/kg.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence et son élimination urinaire est négligeable. Elle est éliminée majoritairement (> 90 %) sous forme inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, essentiellement par lisoenzyme polymorphe 2C19 du cytochrome P450, moins de 40 % étant excrété sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4‑chlorophénylbiguanide, sont également excrétés dans les urines.

Lors de ladministration de lassociation atovaquone/proguanil aux doses recommandées, le degré de métabolisation du proguanil na aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

La demi-vie délimination de latovaquone est de 2-3 jours environ chez l'adulte et de 1-2 jours chez l'enfant.

Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et chez l'enfant.

La clairance de l'atovaquone et du proguanil augmente avec laugmentation du poids corporel et est à peu près 70 % plus élevée chez un patient de 80 kg par rapport à un patient de 40 kg. Après administration orale, la clairance moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant 10 à 80 kg varie de 0,8 à 10,8 l/h pour l'atovaquone et de 15 à 106 l/h pour le proguanil.

Dans les essais cliniques réalisés chez des enfants recevant une dose datovaquone/proguanil en fonction de leur poids corporel, la concentration minimale datovaquone, de proguanil et de cycloguanil chez ces enfants était généralement similaire à celle observée chez les adultes.

Il na pas été mis en évidence de différence cliniquement significative de labsorption de latovaquone ou du proguanil chez les patients âgés. La biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune (l'aire sous la courbe est augmenté de 140 % et la concentration maximale est augmentée de 80 %), alors qu'il n'y a pas de différence cliniquement significative de la demi-vie délimination (voir rubrique 4.2).

La clairance et/ou l'aire sous la courbe de latovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, sont semblables aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.

La concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentrations d'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère sont diminuées respectivement de 64 % et 54 %.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les demi-vies délimination du proguanil (t_1/2 39h) et du cycloguanil (t_1/2 37h) sont prolongées, suggèrant un risque d'accumulation lors de l'administration réitérée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, il ny a pas de différence cliniquement significative en ce qui concerne lexposition de latovaquone par rapport aux sujets sains.

Chez ces mêmes patients, il a été observé une augmentation de 85 % de l'aire sous la courbe du proguanil, sans changement de la demi-vie délimination, et une diminution de 65 68 % de la concentration maximale et de l'aire sous la courbe du cycloguanil.

Il nexiste pas de données concernant les patients atteints dinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Les effets observés au cours des études de toxicité dose-répétée avec l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil étaient reliés au proguanil et étaient observés à des niveaux de dose n'apportant pas de marge significative par rapport à l'exposition clinique attendue.

Le proguanil ayant été largement utilisé et en toute sécurité dans le traitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à celles utilisées dans l'association, ces observations ont été jugées peu pertinentes du point de vue clinique.

Chez le rat et le lapin, aucun signe de tératogénicité n'a été observé avec l'association. On ne dispose daucune donnée concernant les effets de lassociation datovaquone et de proguanil en comprimés pelliculés sur la fertilité et le développement pré- et post-natal, mais des études effectuées avec les composants individuels de lassociation atovaquone/proguanil n'ont mis en évidence aucun effet sur ces paramètres . Dans une étude de tératogénicité conduite chez des lapins avec lassociation, une toxicité maternelle inexpliquée a été observée lors dune exposition systémique comparable à celle mesurée après utilisation clinique chez lhomme.

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec l'association atovaquone - proguanil.

Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, a lui aussi donné des résultats négatifs au test dAmes, mais positifs au test du lymphome de souris et au test du micronucleus de souris. Ces effets positifs du cycloguanil (antagoniste du dihydrofolate) ont été significativement atténués voire abolis par ladministration de compléments dacide folique.

Les études de carcinogénicité menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Ces résultats n'ont pas été observés chez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs.

Ces observations semblent liées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l'atovaquone et nont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Les études du potentiel carcinogène du proguanil seul nont pas révélé deffet carcinogène chez le rat et la souris.

Aucune étude du potentiel carcinogène du proguanil associé à latovaquone na été réalisée.

Cellulose microcristalline, povidone (K-30), crospovidone Type A, poloxamer 188, stéarate de magnésium.

OPADRY II OY-LS-28908 : Dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, macrogol 4000, hypromellose 15cP (E464), hypromellose 50cP (E464), hypromellose 3cP (E464).

OPADRY II OY-LS-37200 : Dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, macrogol 4000, hypromellose 15cP (E464), hypromellose 50cP (E464), hypromellose 3cP (E464), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172).

Plaquette (PVC/Aluminium) uniquement : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

12 ou 12 x 1 comprimé sous plaquette (PVC/Aluminium) ou (PVC/PVDC/Aluminium) ou formée à froid (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 267 439-8 ou 34009 267 439 8 7 : 12 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 267 440-6 ou 34009 267 440 6 9 : 12 x 1 comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/Aluminium).

· 267 441-2 ou 34009 267 441 2 0 : 12 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 267 442-9 ou 34009 267 442 9 8 : 12 x 1 comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PVDC/Aluminium).

· 267 443-5 ou 34009 267 443 5 9 : 12 comprimés sous plaquette formée à froid (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 267 444-1 ou 34009 267 444 1 0 : 12 x 1 comprimé sous plaquette formée à froid prédécoupée unitaire (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).