Résumé des Caractéristiques du Produit

Un flacon de 100 ml de solution pour perfusion contient 5 mg dacide zolédronique (monohydraté).

chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré.

Traitement de lostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale

Pour le traitement de lostéoporose post-ménopausique, de lostéoporose masculine et le traitement de lostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale, la dose recommandée est une perfusion intraveineuse de 5 mg dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN, administrée une fois par an.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour lostéoporose na pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est recommandé de réaliser ladministration dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN 2 semaines ou plus après lintervention sur la fracture (voir rubrique 5.1). 3

Pour la maladie de Paget, ACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN doit uniquement être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de cette pathologie. La dose recommandée est une unique perfusion intraveineuse de 5 mg dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN.

Répétition du traitement de la maladie de Paget : Il a été observé une période de rémission prolongée chez les patients répondeurs au traitement de la maladie de Paget après ladministration initiale dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN. La répétition du traitement consiste en une perfusion intraveineuse supplémentaire de 5 mg dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN à un intervalle dun an ou plus de ladministration initiale chez les patients pour lesquels il a été observé une rechute. Les données disponibles concernant une répétition de traitement de la maladie de Paget sont limitées (voir rubrique 5.1).

Les patients doivent être correctement hydratés avant l'administration dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN. Cela est particulièrement important pour les patients âgés et les patients qui reçoivent un traitement diurétique.

Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l'administration dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer une supplémentation adaptée en calcium correspondant à un apport en calcium-élément dau moins 500 mg deux fois par jour, pendant au moins les 10 jours suivant l'administration dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN (voir rubrique 4.4).

Chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré, il est recommandé dadministrer une dose de charge de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D par voie orale ou intramusculaire, avant la 1ère perfusion dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN.

ACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 35 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 35 ml/min.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire puisque la biodisponibilité, la distribution et l'élimination ont été similaires chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes.

La sécurité et lefficacité dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans nont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

ACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN (5 mg dans 100 ml de solution prête à lemploi) est administré voie de perfusion et donné à un taux de perfusion constant. Le temps de la perfusion ne doit pas être inférieur à 15 minutes. Pour des informations sur la perfusion dACIDE ZOLEDRONIQUE MYLAN, voir rubrique 6.6.

· Hypersensibilité au principe actif, à dautres bisphosphonates ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min (voir rubrique 4.4).

Lutilisation dAcide zolédronique MYLAN chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison dun risque plus élevé dinsuffisance rénale dans cette population.

Une altération de la fonction rénale a été observée après ladministration dAcide zolédronique MYLAN (voir rubrique 4.8), particulièrement chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou dautres facteurs de risques comme un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques (voir rubrique 4.5) ou en cas de déshydratation survenant après ladministration dAcide zolédronique MYLAN. Une altération de la fonction rénale a été observée chez des patients après une administration unique. Linsuffisance rénale nécessitant une dialyse ou ayant une issue fatale est rarement survenue chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente ou avec un des facteurs de risque décrits ci-dessous.

Les précautions suivantes doivent être prises en compte afin de minimiser le risque deffets indésirables rénaux.

· La clairance de la créatinine doit être calculée sur la base du poids corporel réel au moyen de la formule de Cockcroft-Gault avant chaque administration dAcide zolédronique MYLAN.

· Lélévation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients ayant une altération de la fonction rénale préexistante.

· La surveillance de la créatinine sérique doit être envisagée chez les patients à risque.

· Acide zolédronique MYLAN doit être utilisé avec précautions lorsquil est utilisé de façon concomitante avec des médicaments susceptibles daltérer la fonction rénale (voir rubrique 4.5).

· Les patients, et en particulier les patients âgés et ceux recevant un traitement diurétique, doivent être correctement hydratés avant ladministration dAcide zolédronique MYLAN.

· La dose unique dAcide zolédronique MYLAN ne doit pas excéder 5 mg et la durée de la perfusion doit être au minimum de 15 minutes (voir rubrique 4.2).

Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apports appropriés de calcium et de vitamine D avant linstauration du traitement par Acide zolédronique MYLAN (voir rubrique 4.3). Les autres troubles du métabolisme des minéraux doivent également être traités de manière efficace (par ex. hypoparathyroïdie, malabsorption intestinale du calcium). Une surveillance clinique de ces patients devra être envisagée par le prescripteur.

Un remodelage osseux élevé est l'une des caractéristiques de la maladie de Paget. En raison du délai daction rapide de lAcide zolédronique MYLAN sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut se produire et atteint généralement une valeur maximale dans les 10 premiers jours suivant ladministration dAcide zolédronique MYLAN (voir rubrique 4.8).

Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l'administration dAcide zolédronique MYLAN. De plus, chez les patients atteints de maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer des suppléments appropriés de calcium correspondant à un apport en calcium-élément dau moins 500 mg deux fois par jour pendant au moins les 10 jours suivant l'administration dAcide zolédronique MYLAN (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être informés sur les symptômes caractérisant lhypocalcémie et faire lobjet dune surveillance clinique appropriée pendant la période à risque. Il est recommandé de mesurer la calcémie avant la perfusion dAcide zolédronique MYLAN chez les patients atteints de la maladie osseuse de Paget.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rarement rapportées chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris lAcide zolédronique MYLAN (voir rubrique 4.8).

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée principalement chez des patients atteints dun cancer et traités notamment par des bisphosphonates, y compris lAcide zolédronique MYLAN. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles quune extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes dinfection localisée, y compris une ostéomyélite. Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant linstauration dun traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène buccale). Au cours du traitement, ces patients devraient éviter dans la mesure du possible toute intervention dentaire invasive. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours dun traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant des interventions dentaires, il ny a pas de donnée disponible suggérant que larrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque dostéonécrose de la mâchoire. Lappréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur lévaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur nimporte quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusquau dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou laine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. Larrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de lévaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de laine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Lincidence des symptômes post-administration survenant dans les trois premiers jours suivant ladministration dAcide zolédronique MYLAN peut être diminuée en administrant du paracétamol ou de libuprofène peu après ladministration dAcide zolédronique MYLAN.

Acide zolédronique MYLAN contient la même substance active quun médicament utilisé en oncologie. Un patient traité par un médicament contenant de lacide zolédronique ne doit pas être traité par Acide zolédronique MYLAN.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude dintéraction avec dautres médicaments n'a été réalisée. Acide zolédronique MYLAN n'est pas métabolisé par voie systémique et n'interagit pas avec les enzymes du cytochrome P450 humain in vitro (voir rubrique 5.2). Acide zolédronique MYLAN ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55%) ; les interactions résultant du déplacement de médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.

Acide zolédronique MYLAN est éliminé par excrétion rénale. La prudence est requise en cas d'administration concomitante dAcide zolédronique MYLAN et de médicaments susceptibles d'affecter de manière significative la fonction rénale (par exemple aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer une déshydratation) (voir rubrique 4.4).

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, lexposition systémique aux médicaments concomitants principalement excrétés par le rein peut être augmentée.

Acide zolédronique MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Il nexiste pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de lAcide zolédronique MYLAN chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal avec lAcide zolédronique MYLAN ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont des malformations (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel sur lêtre humain n'est pas connu.

Acide zolédronique MYLAN est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Lexcrétion de lAcide zolédronique MYLAN dans le lait maternel est inconnue.

Acide zolédronique MYLAN nest pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.

Lacide zolédronique a été étudié chez les rats pour les effets indésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1. Ceci a donné lieu à des effets pharmacologiques exacerbés qui ont été considérés comme liés à linhibition du composé responsable de la mobilisation du calcium du squelette, induisant une hypocalcémie pendant ou autour de la période de laccouchement, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et une fin anticipée de létude. Ainsi, ces résultats empêchent la détermination dun effet définitif dAcide zolédronique MYLAN sur la fertilité chez les humains.

Acide zolédronique MYLAN n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que des vertiges peuvent affecter la capacité à conduire ou à utiliser des machines, bien quaucune étude spécifique nait été réalisée.

Le pourcentage global de patients qui ont présenté des effets indésirables survenant après ladministration était de 44,7%, 16,7% et 10,2% après la première, deuxième et troisième perfusion respectivement. Lincidence individuelle de ces effets indésirables après la première administration était : fièvre (17,1%), myalgie (7,8%), syndrome pseudo-grippal (6,7%), arthralgie (4,8%) et céphalée (5,1%). Lincidence de ces effets a diminué nettement avec les doses successives annuelles dAcide zolédronique MYLAN. La majorité de ces effets est survenue dans les trois premiers jours suivant ladministration dAcide zolédronique MYLAN, a été dintensité légère à modérée et a disparu dans les trois jours suivant leur survenue. Le pourcentage de patients présentant des effets indésirables était respectivement de 19,5%, 10,4%, 10,7% après la première, deuxième et troisième perfusion, dans une étude de plus petite taille où un traitement préventif contre la survenue des effets indésirables avait été utilisé.

Dans létude pivot HORIZON-PFT (ostéoporose post-ménopausique) (voir rubrique 5.1), lincidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5% (96 des 3 862) et de 1,9% (75 des 3 852) chez les patients recevant respectivement lAcide zolédronique MYLAN et le placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classé comme évènements indésirables graves était de 1,3% (51 sur 3 862) chez les patientes traitées par Acide zolédronique MYLAN comparé à 0,6% (22 sur 3 852) chez les patientes recevant le placebo. Le mécanisme de laugmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires nest pas connu. Dans les études HORIZON-PFT et HORIZON-RFT (étude après fracture de hanche), lincidence globale des fibrillations auriculaires a été comparable entre le groupe Acide zolédronique MYLAN (2,6%) et le groupe placebo (2,1)%. Lincidence globale des fibrillations auriculaires rapportées comme événement indésirable grave était de 1,3% pour le groupe Acide zolédronique MYLAN et de 0,8% pour le groupe placebo.

Les effets indésirables du Tableau 1 sont listés selon la classification des classes de systèmes dorganes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Peu fréquent

Grippe, rhinopharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

Anémie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée**

Réactions dhypersensibilité incluant de rares cas de bronchoconstriction, urticaire et angiodème et de très rares cas de réaction ou de choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Peu fréquent

Hypocalcémie*

Anoréxie, diminution de lappétit

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent

Peu fréquent

Céphalées, vertiges

Léthargie, paresthésies, somnolence, tremblements, syncope, dysgueusie

Affections oculaires

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée**

Hyperémie oculaire

Conjonctivite, douleur oculaire

Uvéite, épisclérite, iritis

Sclérite et inflammation oculaire

Affections de loreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

Fréquent

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Palpitations

Affections vasculaires

Peu fréquent

Fréquence indéterminée**

Hypertension, bouffées vasomotrices

Hypotension (chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Toux, dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Peu fréquent

Nausées, vomissements, diarrhées

Dyspepsie, douleur abdominale haute, douleur abdominale, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse buccale, oesophagite, douleur dentaire, gastrite#

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Eruption cutanée, hyperhydrose, prurit, érythème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée**

Myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, douleurs au niveau des extrémités

Cervicalgies, raideur musculo-squelettique, gonflement articulaire, spasmes musculaires, douleurs de lépaule, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire

Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates)

Ostéonécroses de la mâchoire (voir rubriques 4.4 et 4.8 effets de classe)

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Fréquence indéterminée**

Augmentation de la créatinémie, pollakiurie, protéinurie

Altération de la fonction rénale. Des cas daltération de la fonction rénale nécessitant une dialyse et de rares cas ayant eu une issue fatale ont été rapportés chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou dautres facteurs de risques tels que la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques, dun traitement diurétique ou en cas de déshydratation survenant après la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8 effets de classe)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent

Fréquent

Fréquence indéterminée**

Fièvre

Syndrome pseudo-grippal, frissons, fatigue, asthénie, douleurs, malaise, réaction au site de perfusion

Déshydratation secondaire à des symptômes post-administration tels que fièvre, vomissements et diarrhées

Investigations

Fréquent

Peu fréquent

Augmentation de la protéine C réactive

Hypocalcémie

Lacide zolédronique a été associé à une altération de la fonction rénale se manifestant sous forme dune détérioration de la fonction rénale (cest-à-dire augmentation de la créatininémie) et dans de rares cas insuffisance rénale aiguë. Une altération de la fonction rénale a été observée après l'administration de lacide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par exemple, patients âgés, chimiothérapie anticancéreuse, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant, déshydratation sévère, etc.). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais une anomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant reçu une seule administration.

Au cours des études cliniques dans lostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée chaque année avant linjection) et lincidence de linsuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes de traitement (lacide zolédronique et placebo) sur une période de trois ans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée sur 10 jours chez 1,8% des patientes traitées par lacide zolédronique versus 0,8% des patientes traitées par le placebo.

Au cours des études cliniques dans lostéoporose, environ 0,2% des patientes ont présenté une diminution notable de la calcémie (moins de 1,87 mmol/l), suite à ladministration de lacide zolédronique. Aucun cas dhypocalcémie symptomatique na été observé.

Au cours détudes menées chez des patients atteints de la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1% des patients. Chez tous les patients, lhypocalcémie a été résolutive.

Daprès lévaluation des paramètres biologiques issue dune vaste étude clinique, il a été observé des valeurs, transitoires et asymptomatiques, de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence (moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3% des patients traités avec lacide zolédronique comparé à 21% des patients traités avec lacide zolédronique dans les études de la maladie de Paget. La fréquence dhypocalcémie était beaucoup moins élevée avec les perfusions suivantes.

Tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium : dans létude menée sur lostéoporose post-ménopausique (étude PFT), dans létude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche (étude RFT) ainsi que dans les études de la maladie de Paget (voir également rubrique 4.2). Dans létude RFT, la majorité des patients a reçu une dose de charge en vitamine D avant ladministration de lacide zolédronique bien que le taux de vitamine D nait pas été mesuré de façon systématique (voir rubrique 4.2).

Au cours dune vaste étude, des réactions locales au site de perfusion, telles quune rougeur, un gonflement et/ou une douleur (0,7%), ont été observées après ladministration de lacide zolédronique.

Des cas dostéonécrose (principalement de la mâchoire) ont été peu fréquemment rapportés, principalement chez des patients atteints dun cancer et traités par bisphosphonates, dont lacide zolédronique. Beaucoup dentre eux présentaient des signes dinfection locale y compris une ostéomyélite. La majorité des cas concerne des patients atteints dun cancer et ayant subi une extraction dentaire ou dautres chirurgies dentaires. Lostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque bien documentés incluant le diagnostic dun cancer, les traitements associés (par exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple : anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité ne puisse être établie, il est prudent déviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (voir rubrique 4.4). Au cours dune vaste étude clinique réalisée chez 7 736 patientes, une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez une patiente traitée par lacide zolédronique et chez une patiente traitée par le placebo. Dans les deux cas, lévolution a été favorable.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

Lexpérience clinique dans le cas d'intoxication aiguë est limitée. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement. En cas de surdosage entraînant une hypocalcémie cliniquement significative, la réversibilité peut être obtenue par l'administration d'un supplément de calcium oral et/ou une perfusion intraveineuse de gluconate de calcium.

L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates azotés ; il agit principalement sur l'os. C'est un inhibiteur de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.

L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.

La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans l'ostéoclaste est l'enzyme farnésyl-pyrophosphate synthétase. La longue durée daction de lacide zolédronique sexplique par son affinité élevée de liaison pour le site actif de la farnésyl pyrophosphate (FPP) synthétase et sa forte affinité de liaison pour los minéral. Le traitement par acide zolédronique réduit rapidement la vitesse de renouvellement osseux, à partir de taux post-ménopausiques élevés. Les valeurs minimales sobservent après 7 jours pour les marqueurs de résorption, et après 12 semaines pour les marqueurs de formation. Ensuite, les marqueurs osseux se stabilisent dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques. Aucune réduction progressive des marqueurs de remodelage osseux na été observée en cas dadministration annuelle répétée.

Efficacité clinique dans le traitement de lostéoporose post-ménopausique (PFT)

Lefficacité et la sécurité demploi dacide zolédronique 5 mg une fois par an pendant 3 années consécutives ont été démontrées chez des femmes ménopausées (7 736 femmes âgées de 65 à 89 ans) ayant : soit une densité minérale osseuse (DMO) équivalente à un T-score du col du fémur ≤ -1,5 et au moins deux fractures vertébrales légères ou une modérée prévalentes ; soit un T-score du col du fémur ≤ -2,5, avec ou sans fracture vertébrale prévalente. 85% des patients navaient jamais reçu de bisphosphonates. Les femmes qui ont fait lobjet dune évaluation pour lincidence des fractures vertébrales nont reçu aucun traitement anti-ostéoporotique concomitant, alors que ces traitements étaient autorisés chez les femmes ayant participé aux évaluations des fractures de hanche et de toutes les fractures cliniques. Les traitements anti-ostéoporotiques concomitants incluaient : calcitonines, raloxifène, tamoxifène, traitement hormonal de substitution, tibolone ; mais excluaient les autres bisphosphonates. Toutes les femmes ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium élément et 400 à 1 200 UI de vitamine D quotidiennement.

Lacide zolédronique a réduit significativement lincidence dune nouvelle fracture vertébrale ou plus, sur une période de trois ans, et ceci dès la première année (voir Tableau 2).

Chez les patientes âgées de 75 ans et plus traitées par lacide zolédronique, une réduction de 60% du risque de fracture vertébrale a été observée en comparaison aux patientes sous placebo (p<0,0001).

Une réduction significative de 41 % du risque de fractures de hanche a été observée sous acide zolédronique sur une période de 3 ans (IC à 95%, 17% à 58%). Le taux dincidence des fractures de hanche était de 1,44% chez les patients traités par acide zolédronique par rapport à 2,49% chez les patientes traitées par placebo. La réduction du risque a été de 51% chez les patientes nayant jamais pris de bisphosphonates et de 42% chez les patientes qui avaient pris un traitement anti-ostéoporotique concomitant.

Toutes les fractures cliniques ont été vérifiées par radiographie. Le Tableau 3 présente une synthèse des résultats.

Tableau 3 Comparaisons des traitements concernant lincidence des fractures cliniques sur une période de 3 ans

Par rapport au placebo, lacide zolédronique a augmenté significativement la DMO au rachis lombaire, à la hanche et au radius distal, à chaque mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Sur une période de 3 ans laugmentation de la DMO du groupe acide zolédronique par rapport au groupe placebo a été de 6,7% au rachis lombaire, de 6,0% au fémur total, de 5,1% au col fémoral et de 3,2% au radius distal.

Un an après ladministration de la troisième dose annuelle, des biopsies osseuses ont été effectuées au niveau de la crête iliaque chez 152 patientes atteintes dostéoporose post ménopausique traitées par acide zolédronique (N=82) ou par placebo (N=70). Lanalyse histomorphométrique a révélé une réduction de 63% du remodelage osseux. Chez les patientes traitées par acide zolédronique, il na pas été observé dostéomalacie, de fibrose médullaire ou de formation dos tissé. Le marquage à la tétracycline a été détecté sur les 82 biopsies, à lexception dune, chez les patientes traitées par acide zolédronique. Lanalyse par microtomodensitométrie (μCT) a révélé une augmentation du volume osseux trabéculaire et une préservation de larchitecture de los trabéculaire chez les patientes traitées par acide zolédronique par rapport aux patientes recevant le placebo.

Les phosphatases alcalines spécifiques osseuses (PASO), les taux sériques du propeptide N-terminal du collagène de type I (P1NP) et les taux sériques de bêta-C-télopeptides (ß-CTx) ont été évalués à intervalles réguliers au cours de létude dans des sous-groupes incluant 517 à 1 246 patientes. A 12 mois, le traitement par une dose annuelle de 5 mg dacide zolédronique a réduit significativement les PASO de 30% par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction sest maintenue à 28% en dessous des valeurs initiales. A 12 mois, le P1NP a été réduit significativement de 61% par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction sest maintenue à 52% en dessous des valeurs initiales. A 12 mois, les taux de ß-CTx ont été réduits significativement de 61% par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction sest maintenue à 55% en dessous des valeurs initiales. Pendant toute cette période, les marqueurs de remodelage osseux se situaient dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques à la fin de chaque année. Une administration répétée na pas entraîné une réduction supplémentaire des marqueurs du remodelage osseux.

Au cours de létude sur trois ans dans lostéoporose postménopausique, la taille a été mesurée annuellement en utilisant un stadiomètre. Le groupe acide zolédronique a montré une perte de taille moindre de 2,5 mm environ par rapport au placebo ((IC à 95% : 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001]).

Lacide zolédronique a réduit significativement le nombre moyen de jours dactivité limitée et de jours dalitement du fait de douleurs rachidiennes de17,9 jours par rapport à 11,3 jours dans le groupe placebo. Lacide zolédronique a également réduit significativement le nombre moyen de jours dactivité limitée et de jours dalitement du fait de fractures de 2,9 jours par rapport à 0,5 jours dans le groupe placebo (p < 0,01 pour toutes les valeurs).

Efficacité clinique dans le traitement de lostéoporose chez les patients à risque élevé de fractures après une fracture de hanche récente (RFT)

Lincidence des fractures cliniques, incluant les fractures vertébrales, non vertébrales et les fractures de hanche a été évaluée chez 2 127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74,5 ans) ayant une fracture de hanche récente, secondaire à un traumatisme modéré (dans les 90 jours) et suivis sous traitement pendant environ 2 ans. Environ 42% des patients avaient un T-score au col fémoral inférieur à -2,5 et 45% des patients avaient un T-score au col fémoral supérieur à -2,5. Lacide zolédronique a été administré une fois par an au moins jusquà ce que 211 patients dans la population aient une fracture clinique confirmée. Les taux de vitamine D nétaient pas mesurés en routine mais une dose de charge en vitamine D (50 000 à 125 000 UI par voie orale ou intra-musculaire) était donnée à la plupart des patients 2 semaines avant la perfusion. Tous les patients ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium-élément et 800 à 1 200 UI de vitamine D par jour. 95% dentre eux ont reçu leur perfusion 2 semaines ou plus après intervention sur la fracture. Le délai médian de perfusion était denviron 6 semaines après lintervention. Le critère principal defficacité était lincidence des fractures cliniques pendant toute la durée de létude.

Tableau 4 Comparaison des traitements concernant lincidence des fractures cliniques

Cette étude nétait pas conçue pour montrer une différence significative sur les fractures de hanche mais une réduction sur les nouvelles fractures de hanche a été observée.

La mortalité toutes causes confondues a été de 10% dans le groupe traité par acide zolédronique (101 patients) et de 13% dans le groupe traité par placebo (141 patients). Ceci correspond à une réduction de 28% de la mortalité, toutes causes confondues (p=0,01).

Lincidence sur le retard de consolidation de la fracture de hanche a été comparable entre lacide zolédronique (34 [3,2%]) et le placebo (29 [2,7%]).

Dans létude HORIZON-RFT, le traitement par acide zolédronique a significativement augmenté la DMO au fémur total et au col fémoral comparé au placebo, à toutes les mesures. Une augmentation 5,4% au fémur total et de 4,3% au col fémoral a été observé sous acide zolédronique, en comparaison au placebo durant les 24 mois.

Dans létude HORIZON-RFT, 508 hommes ont été randomisés dans létude et 185 patients ont eu une évaluation de leur DMO à 24 mois. A 24 mois, une augmentation significative de 3,6% de la DMO du fémur total a été observée chez les patients traités par acide zolédronique de façon similaire à celle observée dans létude HORIZON-PFT chez les femmes ménopausées. Létude nétait pas conçue pour montrer une réduction sur les fractures cliniques chez les hommes ; lincidence des fractures cliniques a été de 7,5% chez les hommes traités par acide zolédronique versus 8,7% chez les hommes sous placebo.

Dans une autre étude réalisée chez les hommes (Etude CZOL446M2308), à 24 mois, le pourcentage daugmentation de la DMO au rachis lombaire après une perfusion annuelle dacide zolédronique était non inférieur à celui observé après une prise hebdomadaire dalendronate.

Efficacité clinique dans lostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale

Lefficacité et la sécurité dacide zolédronique dans le traitement et la prévention de lostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie orale a été évaluée dans une étude randomisée, multicentrique, en double-aveugle, stratifiée, contrôlée de 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans (âge moyen chez les hômmes 56,4 ans ; pour les femmes 53,5 ans) traités avec 7,5 mg/jour de prednisone orale (ou équivalent). Les patients ont été stratifiés selon la durée dutilisation des glucocorticoides avant randomisation (≤ 3 mois versus > 3 mois). La durée de lessai était d1 an. Les patients ont été randomisés soit dans le groupe acide zolédronique 5 mg perfusion unique soit dans le groupe risedronate 5 mg/jour par voie orale pendant 1 an. Tous les patients ont reçu une supplémentation de 1000 mg de calcium élément plus 400 à 1000 UI de vitamine D par jour. Lefficacité était démontrée si une non infériorité par rapport au risedronate était montrée à 12 mois séquentiellement au regard du pourcentage de la DMO au rachis lombaire comparé à la normale dans les sous-groupes traitement et prévention respectivement. La majorité des patients a continué à recevoir une corticothérapie durant toute la durée de létude.

Laugmentation de la DMO a été significativement plus importante dans le groupe traité par acide zolédronique au rachis lombaire et au col fémoral à 12 mois comparé au risédronate (tous p<0,03). Dans le sous-groupe de patients recevant des glucorticoides pendant plus de 3 mois avant la randomisation, lacide zolédronique a augmenté la DMO au rachis lombaire de 4,06% versus 2,71% pour le risedronate (différence moyenne : 1,36% ; p<0,001). Dans le sous-groupe de patients ayant reçu des glucorticoides pendant 3 mois ou moins avant la randomisation, lacide zolédronique a augmenté la DMO au rachis lombaire de 2,60% versus 0,64% pour le risedronate (différence moyenne : 1,96% ; p<0,001). Létude nétait pas conçue pour montrer une réduction sur les fractures cliniques par rapport au risedronate. Lincidence des fractures a été de 8 pour les patients traités par acide zolédronique versus 7 pour les patients traités par risedronate (p=0,8055).

Lacide zolédronique a été étudié chez des hommes et femmes âgés de plus de 30 ans atteints de la maladie de Paget principalement légère à modérée (taux médians de phosphatases alcalines sériques 2,6 à 3,0 fois la limite supérieure de la normale en fonction de l'âge à l'inclusion dans l'étude) et confirmée par radiographies.

L'efficacité d'une perfusion de 5 mg d'acide zolédronique versus 30 mg de risédronate par jour pendant 2 mois a été démontrée dans deux essais comparatifs de 6 mois. A 6 mois, lacide zolédronique a montré des taux de réponse et de normalisation des phosphatases alcalines sériques (PAS) de 96% (169/176) et 89% (156/176) comparé à 74% (127/171) et 58% (99/171) pour le risédronate (p < 0,001 pour toutes les valeurs).

Avec les résultats regroupés, une diminution équivalente des scores de la sévérité de la douleur et du retentissement fonctionnel a été observée sur 6 mois par rapport à la situation initiale pour lacide zolédronique et le risédronate.

Les patients classés comme répondeurs à la fin de l'étude principale de 6 mois ont été éligibles pour entrer dans une période de suivi prolongé. Après une durée moyenne de suivi de 3,8 ans à partir de la perfusion initiale, sur 153 patients traités par lacide zolédronique et 115 patients traités par le risédronate inclus dans létude dobservation prolongée, la proportion de patients sortis de la phase dobservation prolongée du fait de la nécessité de suivre un nouveau traitement (daprès un jugement clinique) a été plus élevée pour le risedronate (48 patients, ou 41,7%) que pour lacide zolédronique (11 patients, ou 7,2%). Le délai moyen de sortie de la période dobservation prolongée afin de recevoir un nouveau traitement pour la maladie de Paget a été plus long pour lacide zolédronique (7,7 ans) que pour le risedronate (5,1 ans).

Six patients pour lesquels une réponse thérapeutique a été observée 6 mois après le traitement par acide zolédronique, ont de nouveau été traités par acide zolédronique dans le cadre dune rechute apparue après une durée moyenne de suivie de 6,5 ans à partir du traitement initial. Cinq des 6 patients, avaient un taux de phosphatases alcalines sériques compris dans lintervalle de valeurs normales à 6 mois (dernière observation reportée, LOCF).

L'histologie osseuse a été évaluée 6 mois après le traitement par 5 mg d'acide zolédronique chez 7 patients atteints de la maladie de Paget. Les résultats de la biopsie osseuse ont mis en évidence un os de qualité normale, sans signe d'altération du remodelage osseux et sans signe de défaut de minéralisation. Ces résultats étaient cohérents avec la normalisation du remodelage osseux mise en évidence par les marqueurs biochimiques osseux.

LAgence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à lobligation de soumettre les résultats détudes réalisées avec acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Paget, lostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fractures, lostéoporose chez les hommes à risque élevé des fractures et la prévention des fractures cliniques après une fracture de hanche chez les hommes et les femmes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pédiatrique).

Après linstauration de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance active ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivi d'une diminution rapide inférieure à 10% du pic après 4 heures et inférieure à 1% du pic après 24 heures, suivi dune période prolongée de concentrations très faibles ne dépassant pas 0,1% des concentrations maximales.

L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé selon un processus triphasique : disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies t½" de 0,24 et t½_ß de 1,87 heure, suivie d'une phase d'élimination prolongée avec une demi-vie d'élimination terminale t½_γ de 146 heures. Aucune accumulation de la substance active na été observée dans le plasma après l'administration de doses multiples tous les 28 jours. Les phases de distribution précoce (α et β, avec les demi-vies t½ précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans los et une excrétion par voie rénale.

L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée sont récupérés dans les urines, le reste de la dose se liant principalement au tissu osseux. Cette absorption dans los est fréquente pour tous les bisphosphonates et est vraisemblablement une conséquence de lanalogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec les autres bisphosphonates, le temps de rétention dans los de lacide zolédronique est très long. Il est ensuite libéré très lentement du tissu osseux dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, elle est indépendante de la dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, lethnie ou le poids corporel. La variation inter- et intra-sujets de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique a été respectivement de 36% et de 34%. L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais elle n'a pas eu d'effet sur laire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.

Aucune étude dinteraction avec dautres médicaments n'a été réalisée avec l'acide zolédronique. Lacide zolédronique n'étant pas métabolisé chez l'homme et la substance ayant peu ou pas d'activité inhibitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ou par un mécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L'acide zolédronique n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55%) et la liaison est indépendante de la concentration. Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.

La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, avec une valeur moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 ml/min et 143 ml/min) chez les 64 patients étudiés. Les légères augmentations de l'ASC(0-24h) observées, qui ont été d'environ 30 à 40% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, et l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de doses multiples, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr = 5080 ml/min) ou modérée en dessous dune clairance de la créatinine de 35 ml/min. Lutilisation d'acide zolédronique chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison dun risque plus élevé dinsuffisance rénale dans cette population.

La dose intraveineuse unique non létale la plus forte a été de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat. Dans les études de perfusion unique chez le chien, la dose de 1,0 mg/kg (6 fois l'exposition thérapeutique humaine recommandée sur la base de l'ASC) administrée en 15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.

Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l'acide zolédronique a été établie chez des rats ayant reçu 6 perfusions de 15 minutes de 0,6 mg/kg administrées à 3 jours dintervalle (pour une dose cumulée correspondant à des niveaux d'ASC d'environ 6 fois l'exposition thérapeutique humaine), tandis que cinq perfusions intraveineuses de 15 minutes de 0,25 mg/kg administrées à intervalles de 2 à 3 semaines (pour une dose cumulée équivalant à 7 fois l'exposition thérapeutique humaine) ont été bien tolérées chez le chien. Dans les études de bolus intraveineux, la tolérance des doses a diminué avec la prolongation de la durée de létude : les doses de 0,2 et de 0,02 mg/kg par jour ont été bien tolérées pendant 4 semaines respectivement chez le rat et chez le chien, mais des doses de 0,01 mg/kg et 0,005 mg/kg seulement ont bien été tolérées respectivement chez le rat et chez le chien en cas d'administration pendant 52 semaines.

L'administration répétée à plus long terme pour des expositions cumulées dépassant sensiblement l'exposition maximale prévue chez lhomme a entraîné des effets toxicologiques au niveau d'autres organes, notamment des voies digestives et du foie, et au niveau du site dadministration. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. L'observation la plus fréquente dans les études de doses répétées a consisté en une augmentation du tissu spongieux primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en phase de croissance à presque toutes les doses, observation reflétant l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.

Des études de tératologie ont été réalisées dans deux espèces, à chaque fois par administration sous-cutanée. Une tératogénicité a été observée chez le rat aux doses ≥ 0,2 mg/kg et s'est manifestée par des malformations externes, viscérales et squelettiques. Une dystocie a été observée à la dose la plus faible étudiée chez le rat (0,01 mg/kg de poids corporel). Aucun effet tératogène ou embryofoetal n'a été observé chez le lapin, même si une toxicité maternelle prononcée a été observée à la dose de 0,1 mg/kg en raison de la diminution des taux de calcémie.

L'acide zolédronique ne s'est pas avéré mutagène dans les tests de mutagénicité et les études de carcinogénèse n'ont mis en évidence aucun élément en faveur d'un potentiel carcinogène.

Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium. Lacide zolédronique ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec dautres médicaments.

Après première ouverture du flacon : la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir rubrique 6.3.

Flacon de 100 ml en verre de type I transparent dont lintérieur est recouvert de dioxyde de silicium adapté à lutilisation pour une solution parentérale et fermée par un bouchon en caoutchouc bromobutyle de type I et dun joint daluminium doté dune capsule ayant un système douverture à lextérieur et non laqués à lintérieur de 20 mm. Boîte de 1 flacon.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Seule une solution limpide, exempte de particules et de coloration doit être utilisée.

Si la solution a été réfrigérée, il faut attendre quelle revienne à température ambiante avant de ladministrer.

Des conditions dasepsie doivent être respectées lors de la préparation de la perfusion.

· 276 103-9 ou 34009 276 103 9 4 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1 flacon.

Résultat	Acide zolédronique (%)	Placebo (%)	Réduction absolue de lincidence des fractures en % (IC)	Réduction relative de lincidence des fractures en % (IC)
Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-1 an)	1,5	3,7	2,2 (1,4 - 3,1)	60 (43 - 72)**
Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-2 ans)	2,2	7,7	5,5 (4,4 - 6,6)	71 (62 - 78)**
Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-3 ans)	3,3	10,9	7,6 (6,3 - 9,0)	70 (62 - 76)**
** p < 0,0001

Résultat	Acide zolédronique (N=3 875) incidence (%)	Placebo (N=3 861) incidence (%)	Réduction absolue sur lincidence des fractures en % (IC)	Réduction relative sur lincidence des fractures en % (IC)
Toute fracture clinique (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0 ; 5,8)	33 (23 ; 42)**
Fracture vertébrale clinique (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5 ; 2,7)	77 (63 ; 86)**
Fracture non vertébrale (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4 ; 4,0)	25 (13 ; 36)*
p-value < 0,001, *p-value < 0,0001 (1) A lexclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face (2) Y compris fractures cliniques dorsales et fractures cliniques vertébrales lombaires

Résultat	Acide zolédronique (N=1 065) incidence (%)	Placebo (N=1 062) incidence (%)	Réduction absolue sur lincidence des fractures en % (IC)	Réduction relative sur lincidence des fractures en % (IC)
Toute fracture clinique (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3 ; 8,3)	35 (16 ; 50)**
Fracture vertébrale clinique (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5 ; 3,7)	46 (8 ; 68)*
Fracture non vertébrale (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3 ; 5,9)	27 (2 ; 45)*
p-value < 0,05, *p-value < 0,01 (1) A lexclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face (2) Y compris fractures cliniques vertébrales, dorsales et lombaires.