RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ALENDRONATE TEVA 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide alendronique ............................................................................................................................. 10 mg

(Equivalent à 11,6 mg d'alendronate monosodique monohydraté)

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond et biconvexe, avec les gravures « T » sur une face et « 10 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique.

L'alendronate réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'alendronate doit être pris à jeun avec un grand verre d'eau du robinet, immédiatement au lever, une demi-heure avant la première prise d'aliment, de boisson ou d'autres médicaments. Les autres boissons (y compris les eaux minérales contenant du bicarbonate), les aliments et les autres médicaments peuvent diminuer l'absorption d'alendronate (voir rubrique 4.5).

Afin de favoriser l'absorption au niveau gastrique et pour diminuer le risque de réactions indésirables locales et d'irritation œsophagienne (voir rubrique 4.4), il convient d'observer les mesures suivantes:

· L'alendronate doit être pris uniquement au lever matinal avec un grand verre d'eau du robinet.

· Les comprimés d'alendronate doivent être avalés sans croquer. Les comprimés ne doivent pas être mastiqués ni sucés en raison du risque d'ulcération oro-œsophagienne.

· Les patientes ne doivent pas s'allonger (elles doivent rester debout ou assises) jusqu'à la prise du premier repas de la journée qui interviendra au moins une demi-heure après la prise du comprimé.

· L'alendronate ne doit pas être pris au coucher ni avant le lever matinal.

Une supplémentation calcique et en vitamine D est recommandée en cas d'insuffisance des apports alimentaires (voir rubrique 4.4).

La posologie recommandée est de 10 mg en une prise quotidienne.

Il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez les patientes âgées ni en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 35-60 mg/min).

En raison de l'insuffisance des données d'expérience d'utilisation, l'alendronate n'est pas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 35 ml/min).

Utilisation chez l'enfant (en dessous de 18 ans)

L'alendronate a été étudié chez un nombre restreint de patients âgés de moins de 18 ans atteints d'ostéogénèse imparfaite. Les résultats sont insuffisants pour soutenir son utilisation chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

· Maladies de l'œsophage, telles qu'une sténose ou une achalasie qui retardent le transit œsophagien.

· Incapacité de se tenir debout ou en position assise pendant au moins 30 minutes.

· Hypersensibilité à l'alendronate, à d'autres biphosphonates, ou à l'un des excipients.

· Hypocalcémie.

Voir rubrique 4.4.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'alendronate peut entraîner une irritation locale de la muqueuse au niveau de la sphère digestive haute. Dans la mesure où il existe un risque d'aggravation de la maladie sous-jacente, la prudence est de rigueur lorsque l'alendronate est donné chez des patientes présentant une maladie gastro-intestinale haute évolutive telle qu'une dysphagie, une maladie œsophagienne, une gastrite, une duodénite, un ulcère, ou des antécédents récents (survenus au cours de l'année précédente) d'une maladie gastro-intestinale majeure telle qu'un ulcère gastro-duodénal, une hémorragie gastro-intestinale active ou une intervention chirurgicale sur la partie haute du tractus gastro-intestinal autre qu'une pyloroplastie (voir rubrique 4.3).

Des réactions œsophagiennes (présentant parfois un caractère de gravité imposant l'hospitalisation) telles que des œsophagites, des ulcérations et des érosions œsophagiennes, rarement suivies d'une sténose de l'œsophage, ont été signalées chez des patientes recevant de l'alendronate. Par conséquent, les praticiens doivent être particulièrement attentifs à tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne, et l'on prescrira à la patiente d'arrêter l'alendronate et de consulter si elle présente des symptômes d'une irritation œsophagienne telles qu'une dysphagie, une douleur en avalant, des douleurs rétrosternales ou l'apparition ou l'aggravation d'un pyrosis.

Le risque de survenue de réactions œsophagiennes sévères semble être plus élevé chez les patientes qui ne prennent pas l'alendronate correctement et/ou qui continuent à prendre leur traitement par alendronate après avoir développé des symptômes suggérant une irritation œsophagienne. Il est très important de fournir toutes les informations concernant l'administration du traitement à la patiente et de s'assurer qu'elle les assimile (voir rubrique 4.2). Il convient d'informer les patientes que la non observance de ces instructions est susceptible d'augmenter leur risque de présenter des troubles œsophagiens.

Pour les patients atteints d'un œsophage de Barrett, les prescripteurs doivent tenir compte des bénéfices et des risques potentiels de l'administration d'alendronate au cas par cas.

En dépit de l'absence d'augmentation du risque dans les études cliniques à grande échelle, de rares cas (après la mise sur le marché) d'ulcérations gastrique et duodénale ont été observés, dont certains ont présenté un caractère de gravité s'accompagnant de complications. Une relation de cause à effet ne peut être totalement exclue.

L'alendronate n'est pas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénale dans laquelle le débit de filtration glomérulaire (DFG) est inférieur à 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Il convient d'envisager d'autres origines à l'ostéoporose que la carence oestrogénique et le vieillissement.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant la mise en route du traitement par alendronate (voir rubrique 4.3). Les autres troubles touchant le métabolisme minéral (tels qu'une carence en vitamine D et une hypoparathyroïdie) doivent également être corrigés de façon adéquate. Chez les patientes atteintes de ces affections, une surveillance de la calcémie et des symptômes suggérant une hypocalcémie doit être mise en œuvre au cours du traitement par alendronate.

En raison de l'incidence favorable de l'alendronate sur l'augmentation de la densité minérale osseuse, des diminutions de la calcémie et de la phosphatémie peuvent s'observer. Ces diminutions sont généralement de faible ampleur et asymptomatiques. Cependant, on a signalé de rares cas d'hypocalcémie symptomatique, en certaines occasions sévères et apparaissant souvent chez les patientes présentant des conditions prédisposantes (par exemple, hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et malabsorption du calcium).

Chez les patientes sous corticoïdes, il est particulièrement important de s'assurer d'un apport adéquat en calcium et en vitamine D.

Les fractures de fatigue (également connue sous le nom de fractures d'insuffisance) de la diaphyse fémorale ont été rapportés chez des patients traités à long terme avec de l'acide alendronique (le délai d'apparition dans la majorité des cas variait de 18 mois à 10 ans). Les fractures sont survenues après un traumatisme minime ou nulle et certains patients ont des douleurs aux cuisses, souvent associées à des caractéristiques d'imagerie des fractures de fatigue, des semaines ou des mois avant de présenter une fracture du fémur. Les fractures ont été souvent bilatérales; donc le fémur controlatéral doit être examiné chez des patients traités par les bisphosphonates - qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. La mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été signalée. L'arrêt du traitement par des bisphosphonates chez les patients avec une fracture de fatigue est recommandé en attendant l'évaluation du patient, basée sur une évaluation du bénéfice-risque individuel.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à l'extraction d'une dent et/ou à une infection locale (y compris l'ostéomyélite) a été rapportée chez des patientes atteintes d'un cancer recevant des traitements incluant des bisphosphonates principalement par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patientes recevaient également une chimiothérapie et des corticoïdes. L'ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientes présentant une ostéoporose et recevant des bisphosphonates par voie orale.

Il convient d'envisager de pratiquer un examen dentaire et de prendre les mesures préventives qui s'imposent avant un traitement par les bisphosphonates chez les patientes présentant des facteurs de risque concomitants (notamment, cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccale).

Si possible, ces patientes doivent éviter toute intervention dentaire invasive pendant le traitement. Une intervention de chirurgie dentaire risque d'exacerber l'ostéonécrose de la mâchoire développée chez les patientes sous traitement par bisphosphonates. Pour les patientes nécessitant des interventions dentaires, on ne dispose d'aucune donnée suggérant que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le médecin traitant se fondera sur son jugement clinique pour orienter la prise en charge de chaque patiente en fonction de l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il convient d'éviter l'administration concomitante d'alendronate avec des médicaments contenant du calcium, des antiacides et d'autres médicaments par voie orale en raison du risque d'interférence avec la résorption de l'alendronate. Les patientes doivent donc attendre au moins une demi-heure entre la prise d'alendronate et la prise d'autres médicaments par voie orale. La résorption des biphosphonates diminue considérablement en cas de prise concomitante d'aliments (voir rubrique 4.2).

Dans les études de l'ostéoporose postménopausique, plusieurs patientes ont reçu des œstrogènes (par voie vaginale, cutanée ou orale) au cours du traitement par alendronate. Aucun effet indésirable lié à cette association n'a été observé.

Aucune autre interaction cliniquement significative n'est prévisible sur la base des données concernant la liaison aux protéines, l'élimination rénale et le métabolisme d'autres substances actives (voir rubrique 5.2) et aucune interaction n'a été observée lors de l'administration d'alendronate à raison de 10 mg/jour dans les essais cliniques menés chez des femmes ménopausées présentant une ostéoporose.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les informations relatives à l'utilisation de l'alendronate chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études sur l'animal n'ont fait ressortir aucun effet néfaste direct sur la gestation ou le développement embryonnaire, fœtal ou postnatal. Administré au cours de la gestation chez les rats, l'alendronate a provoqué une dystocie en relation avec l'hypocalcémie (voir rubrique 5.3). Etant donné son indication, l'alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'alendronate est excrété dans le lait maternel humain. Etant donné son indication, l'alendronate ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'alendronate n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours de deux études sur trois ans présentant des modalités quasi-identiques, chez la femme ménopausée (10 mg d'alendronate: n = 196, placebo: n = 397) les profils d'innocuité généraux de l'alendronate 10 mg/jour et du placebo ont été similaires.

Les effets indésirables présentés par les investigateurs comme étant en relation possible ou probable avec le principe actif ou incontestablement liés à celui-ci sont présentés ci-dessous s'ils sont apparus chez ≥ 1 % des patients traités par 10 mg/jour d'alendronate et à une fréquence supérieure que chez les patients recevant le placebo dans les études sur trois ans:

Les évènements indésirables suivants ont été signalés au cours des études cliniques et/ou après la commercialisation de l'alendronate:

· Fréquents (≥1/100, < 1/10)

· Peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rares (≥1/10 000, < 1/1 000)

· Très rares (< 1/10 00)

· Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

* (voir rubrique 4.2 et 4.4.)

DONNEES BIOLOGIQUES

Au cours des études cliniques, des diminutions discrètes, transitoires et asymptomatiques de la calcémie et de phosphatémie ont été observées chez respectivement 18 % et 10 % des patients prenant 10 mg/jour d'alendronate contre environ 12 % et 3 % des patients sous placebo. Néanmoins, les incidences d'une diminution de la calcémie à un taux < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphatémie à un taux < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

Une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez des patientes traitées par biphosphonates. Dans la majorité des cas, le traitement était en rapport avec le cancer des patientes, mais certains cas ont également été observés chez des patientes traitées pour l'ostéoporose. L'ostéonécrose de la mâchoire était généralement associée à l'extraction d'une dent et/ou à une infection locale (incluant une ostéomyélite). Un cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, des corticoïdes et une mauvaise hygiène buccale sont également considérés comme des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Le surdosage par voie orale peut entraîner une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des effets indésirables au niveau de la sphère gastro-intestinale haute tels que des troubles gastriques, un pyrosis, une œsophagite, une gastrite ou un ulcère. Aucune information spécifique n'est disponible sur la conduite à tenir pour le traitement d'un surdosage par alendronate. Dans ces situations, il convient d'administrer du lait ou des antiacides afin de fixer l'alendronate. En raison du risque d'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et le patient doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, Code ATC: M05BA04.

L'alendronate est un amino-bisphosphonate. Dans les études chez l'animal, l'alendronate se fixe préférentiellement au niveau des sites de résorption osseuse à proximité des ostéoclastes. Il inhibe la résorption osseuse sans exercer d'incidence directe sur la formation osseuse. La résorption et la formation osseuse étant couplées, le traitement induit également une inhibition de la formation osseuse mais celle-ci est inférieure à l'inhibition de la résorption de sorte qu'il permet d'obtenir une majoration progressive de la masse osseuse qui se caractérise par une structure normale. L'alendronate est séquestré dans la matrice osseuse où il est pharmacologiquement inerte.

Chez le rat, la dose la plus faible exerçant une incidence sur la minéralisation osseuse (entraînant une ostéomalacie) a été 6000 fois plus importante que la dose permettant d'obtenir une inhibition de la résorption osseuse. Cette observation indique que les doses thérapeutiques d'alendronate ne sont pas susceptibles d'induire une ostéomalacie.

L'ostéoporose postménopausique

Chez les femmes ménopausées, le traitement par alendronate entraîne des modifications biochimiques en faveur d'une inhibition dose dépendante de la résorption osseuse.

Dans les études sur 5 ans, l'administration d'alendronate à raison de 10 mg/jour pendant 3-6 mois a entraîné une diminution de 50 à 70 % des taux des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse pour atteindre des niveaux comparables à ceux observés chez des femmes non ménopausées en bonne santé.

Parallèlement, les marqueurs de la formation osseuse ont diminué de 25-50 % au bout de 6-12 mois. Le nouveau plateau du remodelage osseux s'est maintenu pendant le reste de la période d'administration d'alendronate.

Effet sur la densité minérale osseuse

Dans le cadre des études cliniques, l'administration d'alendronate à raison de 10 mg en une prise quotidienne pendant 3 ans a permis d'obtenir une majoration de la densité minérale osseuse (DMO) chez les femmes ménopausées présentant une ostéoporose. Par rapport au groupe sous placebo, après 3 ans de traitement par alendronate à 10 mg en une prise quotidienne, la DMO a augmenté de 8,8 % au niveau du rachis lombaire, de 5,9 % au niveau du col fémoral, de 7,8 % au niveau du trochanter, de 2,2 % au niveau de l'avant-bras et de 2,5 % sur l'ensemble du squelette. Au cours des phases d'extension de 2 ans de ces études, le traitement par l'alendronate à raison de 10 mg/jour en une prise quotidienne a entraîné une poursuite de la majoration de la DMO au niveau du rachis et du trochanter (variation absolue de l'augmentation de la DMO entre les années 3 et 5: 0,94 % au niveau du rachis et 0,88 % au niveau du trochanter). La DMO du col fémoral, de l'avant-bras et de l'ensemble du squelette est restée stable pendant cette phase d'extension.

L'activité pharmacologique de l'alendronate a été indépendante de l'âge, de la race, de la valeur initiale des taux de remodelage osseux, de la fonction rénale et de l'association avec un large spectre d'autres médicaments.

Après l'arrêt du traitement par alendronate au bout de 1-2 ans, aucune augmentation de la masse osseuse ni d'accélération de la résorption osseuse n'a été observée. Les données indiquent que le traitement quotidien par alendronate doit être poursuivi afin d'obtenir une majoration progressive de la masse osseuse.

Effet du traitement sur le taux d'incidence des fractures

Le traitement par alendronate a permis d'obtenir la même réduction des taux d'incidence des fractures vertébrales et non vertébrales indépendamment des antécédents de fracture vertébrale ou non vertébrale.

Après le regroupement des données recueillies sur 3 ans, l'analyse des résultats dans les deux effectifs les plus importants de patientes traitées qui ont reçu différentes doses d'alendronate après la ménopause a permis d'aboutir aux constatations suivantes: une réduction de 48 % du nombre de patientes qui ont présenté une ou plusieurs factures vertébrales (3,2 % sous alendronate contre 6,2 % sous placebo). Chez les patientes qui ont présenté une fracture vertébrale, la diminution de la taille a été moins importante chez les patientes sous alendronate (5,9 mm vs 23,3 mm). Après le regroupement des données de cinq études de 2-3 ans, celles-ci ont permis de conclure à une réduction de 29 % du nombre de fractures non vertébrales (9,0 % sous alendronate contre 12,6 % sous placebo).

Le traitement par alendronate pendant 3 ans (5 mg/jour pendant les 2 premières années et 10 mg/jour pendant la 3^ème année) chez des femmes ménopausées ostéoporotiques (qui présentaient au moins un tassement vertébral) a permis d'obtenir une réduction du taux d'incidence des fractures se répartissant de la manière suivante: pourcentages de patientes qui ont présenté au moins une nouvelle fracture vertébrale (8,0 % sous alendronate contre 15,0 % sous placebo, soit une réduction de 47 %); pourcentages de patientes qui ont présenté au moins deux nouvelles fractures vertébrales (0,5 % vs 4,9 %; réduction de 90 %); toute fracture clinique (douloureuse) (13,7 % vs 18,3 %; réduction de 28 %); fracture de hanche (1,1 % vs 2,2 %; réduction de 51 %); et fracture du poignet (avant-bras) (2,2 % vs 4,1 %; réduction de 48 %).

Histologie osseuse

Les données de l'histologie osseuse chez 270 femmes ménopausées présentant une ostéoporose et traitées par alendronate à raison de 1-20 mg/jour pendant 1-3 ans ont montré une minéralisation et une structure osseuses normales ainsi qu'un ralentissement prévisible du remodelage osseux par rapport au groupe sous placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Résorption

La biodisponibilité par voie orale de l'alendronate chez la femme est de 0,7 % sous des doses allant de 5 à 40 mg lorsque le traitement est administré après une période de jeûne d'une nuit et 2 heures avant un petit-déjeuner standard. La biodisponibilité par voie orale chez l'homme (0,6 %) est proche de celle observée chez la femme. La biodisponibilité diminue de 40 % environ lorsque l'alendronate est administré une demi-heure à une heure avant un petit-déjeuner standard. La biodisponibilité atteint des taux négligeables lorsque l'alendronate est pris au cours d'un petit-déjeuner standard ou deux heures après celui-ci. Le café et le jus d'orange entraînent une diminution de 60 % environ de la biodisponibilité (voir rubrique 4.2).

Chez les sujets en bonne santé, l'administration de prednisolone par voie orale (20 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas entraîné de modification significative de la biodisponibilité par voie orale de l'alendronate (augmentation moyenne de 20 à 44 %).

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 78 % environ. Les résultats des études précliniques montrent que l'alendronate se distribue initialement dans les parties molles avant de se lier rapidement au tissu osseux ou faire l'objet d'une élimination urinaire. Le volume de distribution à l'état d'équilibre dans les parties molles est au moins de 28 litres (22-35 litres). Les taux plasmatiques du principe actif après l'administration d'une dose thérapeutique par voie orale sont inférieurs à la limite de détection (< 5 ng/ml).

Biotransformation

Il n'existe pas de métabolite connu de l'alendronate.

Elimination

Après administration d'alendronate marqué au ¹⁴C, environ 50 % de la dose sont éliminés dans les urines dans un délai de 72 heures. Le taux de radioactivité retrouvée dans les selles est très faible ou nul. Le reste du produit radiomarqué est retrouvé dans les tissus osseux au sein duquel il est pharmacologiquement inerte. La clairance rénale est de 71 ml/min après administration unique d'une dose de 10 mg par voie intraveineuse. En administration intraveineuse, le taux plasmatique d'alendronate diminue de plus de 95 % dans un délai de 6 heures. Cette phase est suivie d'une libération lente de l'alendronate à partir du tissu osseux. Il a été estimé que la demi-vie est supérieure à 10 ans.

Groupes à risque

Les données précliniques indiquent que le principe actif qui ne se dépose pas au niveau du tissu osseux est rapidement éliminé dans les urines. A la suite de l'administration réitérée d'alendronate par voie intraveineuse jusqu'à concurrence de 35 mg/kg chez l'animal, aucune saturation de la captation osseuse n'a été observée. Dans les études chez l'animal, l'élimination rénale de l'alendronate a diminué en cas d'insuffisance rénale. On ne dispose pas de donnée en faveur de cette constatation chez l'homme mais il est permis d'avancer que la séquestration osseuse d'alendronate est plus élevée en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont fait apparaître aucun danger particulier pour l'homme au cours des études conventionnelles de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité par administration réitérée, de la génotoxicité et du potentiel cancérigène. Les études chez les rats ont fait ressortir une association entre un traitement par alendronate au cours de la gestation et une dystocie chez la mère au cours de la parturition, qui était en rapport avec une hypocalcémie. Dans certaines études, les rats ayant reçu des doses élevées d'alendronate ont révélé une incidence accrue d'ossification fœtale incomplète. La pertinence de ces observations pour les humains n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hydroxypropylcellulose, précipité de dioxyde de silicone, fumarate de stéaryl sodique.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium contenant 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 ou 140 comprimés, 28 comprimés en plaquette-calendrier, 50 x 1 (plaquettes individuelles).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 366 501-3: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 366 503-6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 372 864-7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 565 992-7: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 372 862-4: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 372 863-0: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.