Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 27/03/2014

ACETATE DE CYPROTERONE TEVA 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de cyprotérone ...................................................................................................................... 50 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hirsutismes féminins majeurs dorigine non tumorale (idiopathique, syndrome des ovaires polykystiques), lorsquils retentissent gravement sur la vie psycho-affective et sociale.

· Traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'homme:

Dans le cancer de la prostate: 200 à 300 mg, soit 4 à 6 comprimés par jour sans interruption.

Chez la femme:

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre ACETATE DE CYPROTERONE TEVA 50 mg, comprimé. Il est recommandé de vérifier l'absence de grossesse avant le début du traitement.

Chez la femme en période d'activité génitale, ACETATE DE CYPROTERONE TEVA 50 mg, comprimé doit être associé à un estrogène.

Schémas thérapeutiques :

· 1^er schéma thérapeutique:

o du 1^er au 10^ème jour du cycle : prendre 2 comprimés dACETATE DE CYPROTERONE TEVA 50 mg, comprimé associés à 50 µg d'éthinylestradiol par jour.

o du 11^ème au 21^ème jour du cycle : prendre 50 µg d'éthinylestradiol par jour.

o Du 22^ème au 28^ème jour du cycle: ne prendre aucun traitement pendant 7 jours.

Puis reprendre le traitement selon la même séquence.

Ce schéma thérapeutique est considéré comme le schéma de référence.

Ce traitement est contraceptif dès le premier cycle de traitement.

En cas d'absence de saignement utérin pendant les 7 jours sans traitement, l'absence de grossesse devra être confirmée par un test immunologique.

En cas d'oubli, si l'heure de prise est dépassée de plus de 12 heures, l'action contraceptive dACETATE DE CYPROTERONE TEVA 50 mg, comprimé n'est plus garantie. Poursuivre le traitement selon le schéma thérapeutique prescrit mais associer des mesures contraceptives supplémentaires (préservatif ou autre) jusqu'à la fin du cycle en cours. En fin de cycle, en cas d'absence de saignement de privation, confirmer l'absence d'une grossesse avant la reprise du traitement.

· 2^ème schéma thérapeutique :
Il associe 1 comprimé dACETATE DE CYPROTERONE TEVA 50 mg, comprimé par jour à une dose plus faible d'estrogène, par exemple une association fixe de 35 µg d'éthinylestradiol et d'acétate de cyprotérone à faible dose. En cas de traitement initial ou en relais d'un contraceptif oral, le schéma thérapeutique sera le suivant:

o du 1^er au 20^ème jour du cycle: prendre 1 comprimé par jour dACETATE DE CYPROTERONE TEVA 50 mg, comprimé et 1 comprimé de l'association fixe par jour.

o 21^ème jour du cycle: prendre le dernier comprimé de l'association fixe.

o Du 22^ème au 28^ème jour du cycle: ne prendre aucun traitement pendant 7 jours.

Puis reprendre le traitement selon la même séquence.
Ce schéma est contraceptif dès le 1^er cycle de traitement.

· En cas de contre-indication à un estrogène de synthèse le schéma thérapeutique suivant peut être prescrit :

o du 1^er au 20^ème jour du cycle: prendre 1 comprimé dACETATE DE CYPROTERONE TEVA 50 mg, comprimé par jour associé à un estrogène naturel par voie orale ou par voie percutanée.

o Du 21^ème au 28^ème jour du cycle: ne prendre aucun traitement pendant 8 jours.

Puis reprendre le traitement selon la même séquence.

Cependant dans ce cas, il est nécessaire de prendre des mesures contraceptives locales pendant les deux premiers cycles de traitement, ce schéma n'ayant pas été démontré contraceptif avant le 3^ème cycle.

· Après la ménopause : ACETATE DE CYPROTERONE TEVA 50 mg, comprimé sera prescrit à la dose de 1/2 à 1 comprimé par jour, si possible en association à une estrogénothérapie substitutive.

4.3. Contre-indications

· Affections hépatiques sévères, tumeurs hépatiques (sauf métastases d'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor.

· Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate).

· Existence ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques.

· Dépression chronique sévère.

· Anémie à hématies falciformes.

· Antécédents dictère ou de prurit persistant durant une grossesse.

· Antécédents dherpès gestationis.

· Existence ou antécédents de méningiomes

· Hypersensibilité à lacétate de cyprotérone ou à lun des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lacétate de cyprotérone peut entraîner à fortes doses une toxicité hépatique dose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieurs mois après le début du traitement. Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités à des doses de 100 mg et plus.

De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ont été observés après utilisation de lacétate de cyprotérone. En cas de plaintes sévères au niveau abdominal, dhypertrophie du foie ou en cas de signe dhémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit être évoquée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage du traitement. Lapparition dune symptomatologie évoquant une possible hépatotoxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère, démangeaisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussi conduire à effectuer un bilan biologique hépatique.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les 4 à 6 semaines chez les patients atteints :

· daffections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8).

· de diabète ou dintolérance au glucose.

La prudence simpose en cas de diabète non équilibré.

La survenue d´évènements thromboemboliques a été rapportée chez des patients sous acétate de cyprotérone, sans que la responsabilité dacétate de cyprotérone soit établie. Les patients ayant des antécédents d´évènements thrombotiques/thromboemboliques artériels ou veineux (comme une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde) ou d´accidents cérébro-vasculaires ou souffrant de maladie maligne avancée ont un risque thromboembolique augmenté (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, il est impératif dinterrompre le traitement en cas de survenue de :

· ictère ou délévation des transaminases.

· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de la rétine).

· accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels.

· céphalées importantes.

Des cas danémie ont été rapportés avec lacétate de cyprotérone chez lhomme dans le traitement du cancer de la prostate. Une surveillance régulière de la numération érythrocytaire est nécessaire au cours du traitement chez lhomme.

Pendant les traitements à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, les données précliniques suggérant une possible suppression due à leffet « corticoïd-like » dacétate de cyprotérone.

Chez la femme, une surveillance médicale et gynécologique (poids, tension artérielle, seins, utérus) est nécessaire. Si des spottings surviennent pendant le traitement combiné, la prise des comprimés ne doit pas être interrompue.

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés en cas dutilisation prolongée (plusieurs années) dacétate de cyprotérone à des doses de 25 mg par jour et plus.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par lacétate de cyprotérone, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.3).

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre lacétate de cyprotérone. Il est recommandé de vérifier labsence de grossesse avant le début du traitement.

Lutilisation de lacétate de cyprotérone est déconseillée chez la femme en âge de procréer nutilisant pas de mesure contraceptive (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Millepertuis

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Antidiabétiques (insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants)

Effet diabétogène des progestatifs macrodosés.

Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoine, phénobarbital, phénytoine, primidone)

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'oxcarbazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant le traitement par l'oxcarbazépine et après son arrêt.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Lacétate de cyprotérone na pas dindication pendant la grossesse.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence chez le ftus mâle, un effet féminisant dose dépendant de l'acétate de cyprotérone.

En clinique, chez le ftus de sexe masculin, on ne peut exclure ce risque en cas dadministration dacétate de cyprotérone après le début de la différenciation sexuelle (8 semaines d'aménorrhée jusqu'à environ 17 semaines d'aménorrhée). Toutefois, aucun effet de ce type n'a été rapporté à ce jour sur un nombre limité de grossesses exposées.

Par ailleurs, aucune anomalie particulière des organes génitaux externes nest décrite à ce jour chez la petite fille exposée in utero.

En conséquence lutilisation dacétate de cyprotérone est déconseillée chez la femme en âge de procréer nutilisant pas de mesure contraceptive.

Il ny a pas dargument pour conseiller une interruption de grossesse en cas dexposition accidentelle. Une surveillance prénatale des organes génitaux des ftus de sexe masculin est recommandée.

Allaitement

Il existe peu de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter dadministrer ce médicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés de concentration.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prise dacétate de cyprotérone sont une toxicité hépatique, des tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales et des événements thrombo-emboliques (voir rubrique 4.4).

En cas dassociation dacétate de cyprotérone avec un estrogène, se référer aussi à la rubrique 4.8 du Résumé des Caractéristiques du Produit de lestrogène utilisé.

Affection des organes de reproduction et du sein

Chez lhomme :

· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à larrêt du traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire).

· gynécomastie habituellement réversible à larrêt du traitement.

· Impuissance.

· baisse de la libido.

Chez la femme :

· lactivité progestative de lacétate de cyprotérone peut entraîner des troubles des règles du type saignements intercurrents (spottings) ou aménorrhée.

· inhibition de lovulation.

· tension mammaire.

· augmentation ou diminution de la libido.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Chez lhomme :

· anémie.

Affections endocriniennes

· variation de poids.

· comme décrit avec dautres antiandrogènes, lutilisation chez lhomme dacétate de cyprotérone peut induire une perte osseuse laquelle constitue un facteur de risque dune éventuelle ostéoporose. De très rares cas ont été rapportés lors dun traitement prolongé par lacétate de cyprotérone à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Cet effet na pas été observé lors dun traitement de courte durée.

Affections psychiatriques

· états dagitation, humeur dépressive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· dyspnée.

Affections vasculaires

· aggravation dune insuffisance veineuse des membres inférieurs.

· évènements thromboemboliques.

Affections du système nerveux

· migraines et céphalées.

Affections hépatobiliaires

· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisance hépatique.

· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voire des tumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés dhémorragie abdominale.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

· fatigabilité, asthénie.

· bouffées de chaleur et sudation (chez lhomme).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· éruption (rash).

Affections du système immunitaire

· réaction dhypersensibilité.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Des cas de méningiomes ont été rapportés en cas dutilisation prolongée (plusieurs années) dacétate de cyprotérone à des doses de 25 mg par jour et plus (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë nont pas mis en évidence de toxicité particulière de lacétate de cyprotérone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIANDROGENES NON ASSOCIES, Code ATC: G03HA01.

L'acétate de cyprotérone est un progestatif de synthèse antiandrogène et antigonadotrope.

L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17 α-hydroxyprogestérone, possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifique antiandrogénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la 5 α-dihydrotestérone à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènes secrétés par les testicules et les corticosurrénales sur les organes cibles androgéno-dépendants tels que la prostate.

Chez la femme, l'hyperpilosité pathologique que l'on rencontre dans l'hirsutisme est très réduite, de même que l'hyperfonctionnement des glandes sébacées.

L'action progestative s'exerce au niveau des récepteurs mammaires et endométriaux, en particulier par une importante transformation sécrétoire de l'endomètre. Il possède également une action antigonadotrope relativement puissante, puisqu'il suffit d'une dose de 1 mg par jour pendant 21 jours par cycle pour inhiber l'ovulation chez la femme.

L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action strogénique mais un effet antistrogène. Il n'a pas d'action nocive sur la fonction du cortex surrénalien.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique sans important effet de premier passage hépatique. Le C_max est atteint au bout de 3 à 4 heures. La demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. L'acétate de cyprotérone présente une certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où il est libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avec une demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation principalement hépatique.

L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se fait à 80% sous forme de métabolites dont le plus important est la 15 β-hydroxycyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration répétée avec lacétate de cyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chez le rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effets ont été observés à des niveaux dexposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à lacétate de cyprotérone est inhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et le lapin nont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours de lorganogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

Ladministration de fortes doses dacétate de cyprotérone durant la phase de différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependant conduit à des signes de féminisation chez les ftus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro nont pas mis en évidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, dautres études ont montré que lacétate de cyprotérone induit la formation dadduits à lADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo), ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation dadduits dADN a été constatée à un niveau dexposition comparable à lexposition thérapeutique humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, lacétate de cyprotérone provoque une augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiques en foyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de la fréquence des mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien, cible des mutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K30, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20 ou 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation