Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 27/03/2014

AZATHIOPRINE TEVA 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azathioprine ...................................................................................................................................... 50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Transplantation d'organes: prévention du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunodépresseurs.

· Maladies dysimmunitaires: traitement du lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite chronique active, purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique acquise auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, périartérite noueuse, pemphigus vulgaire, maladie de Crohn et rectocolite hémorragique.
AZATHIOPRINE TEVA est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin d'éviter les troubles gastro-intestinaux.

La posologie et la durée du traitement sont variables suivant les indications.

A titre indicatif:

Transplantations d'organes: dose d'attaque jusqu'à 5 mg/kg/jour puis dose d'entretien de 1 à 4 mg/kg/jour en fonction de la tolérance clinique et hématologique du patient.

Sauf contre-indication formelle, le traitement sera poursuivi indéfiniment même à faible dose, l'arrêt du traitement, même après plusieurs années, exposant à des risques de rejet en quelques semaines.

Maladies auto-immunes: la dose d'attaque n'excède habituellement pas 3 mg/kg/jour et la dose d'entretien est habituellement comprise entre 1 et 3 mg/kg/jour.

Si aucune amélioration n'est constatée après 6 mois de traitement, l'arrêt du médicament devra être envisagé.

Insuffisant rénal - Insuffisant hépatique - Sujet âgé: il est recommandé d'utiliser les posologies minimales préconisées ci-dessus.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

· antécédent d'hypersensibilité connue à l'azathioprine. Une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine doit faire suspecter la possibilité d'une hypersensibilité à l'azathioprine.

· allergie à l'un des excipients

· pendant l'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La manipulation des comprimés de AZATHIOPRINE TEVA 50 mg ne nécessite pas de précautions particulières si le pelliculage est intact.

Surveillance du traitement

· Ce médicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être assurée en cours de traitement.

· Surveillance hématologique:
Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme s'impose au cours des 8 premières semaines de traitement, notamment en cas de forte posologie ou chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Cette surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles réguliers, au moins tous les 3 mois.

· Chez l'insuffisant rénal ou hépatique, une posologie plus faible est à conseiller; elle sera adaptée aux données de l'hémogramme.

· Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée du traitement.

Liée aux excipients

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Allopurinol

Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave (surdosage majoré par diminution du catabolisme hépatique des antimétabolites).

Diminuer les doses d'antimétabolites des 2/3 ou des 3/4.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine, tacrolimus

Immunodépression excessive avec risque de lymphome.

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'azathioprine est tératogène chez l'animal.

Dans l'espèce humaine, des centaines d'observations de grossesses exposées permettent d'écarter, à ce jour, l'hypothèse d'un risque malformatif de l'azathioprine sur le ftus.

Toutefois, en raison des données de toxicologie préclinique, et si la pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où le suivi à long terme des enfants de mères traitées est insuffisant.

Allaitement

La 6-mercaptopurine a été identifiée au niveau du colostrum et du lait de femmes traitées par l'azathioprine. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant être exclus, l'allaitement est contre-indiqué chez la femme traitée par azathioprine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique:

· leucopénie, thrombopénie, anémie, macrocytose, mégaloblastose et hypoplasie médullaire. Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l'arrêt du traitement.

Plus rarement peuvent survenir:

· troubles gastro-intestinaux: nausées et vomissements, diarrhée sévère (voir rubrique 4.2)

· manifestations d'hypersensibilité: elles se traduisent habituellement par de la fièvre associée le plus souvent à des vertiges, arthralgies, vomissements, frissons, myalgies, éruption cutanée, pancréatite, hépatite, troubles du rythme, pneumopathie, hypotension, altération de la fonction rénale. Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement

· rares cas de maladie hépatique veino-occlusive fatale, décrits en majorité chez les patients transplantés, traités de façon chronique par l'azathioprine

· cholestase et altération de la fonction hépatique, habituellement réversibles à l'arrêt du traitement

· alopécie réversible dans la majorité des cas

· diminution de la résistance aux infections notamment en cas d'association avec des corticostéroïdes chez des patients transplantés.

4.9. Surdosage

Symptômes

Syndrome infectieux, ulcérations buccales, ecchymoses et hémorragies sont les signes principaux d'un surdosage lié à une dépression médullaire, maximale habituellement après 9 à 14 jours. Cette symptomatologie traduit plutôt un surdosage chronique qu'un surdosage aigu.

Un seul cas a été publié à la suite de l'absorption accidentelle d'une dose unique de 7,5 g d'azathioprine. Ce surdosage massif s'est traduit par une symptomatologie discrète et rapidement réversible: nausées, vomissements, diarrhées dans les 6 à 8 heures après l'absorption, leucopénie, élévation modérée de la SGOT et de la bilirubinémie et légère altération de la fonction rénale.

Traitement

Le traitement sera symptomatique avec lavage gastrique. Une dialyse peut être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AUTRES IMMUNOSUPRESSEURS, Code ATC: L04AX01.

Le mécanisme d'action précis de l'azathioprine n'est pas élucidé.

L'azathioprine est comme la 6- mercaptopurine, un antimétabolite intervenant au niveau enzymatique du métabolisme des purines en inhibant la biosynthèse des nucléotides normaux entrant dans la constitution des acides nucléique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'azathioprine est le dérivé nitro-imidazole de la 6-mercaptopurine. L'azathioprine administré par voie orale est rapidement et presque complètement absorbé. Le taux plasmatique maximal est atteint 2 heures après l'administration orale.

L'azathioprine est rapidement dégradé dans le sang en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthylnitroimidazole dont le mécanisme d'action n'est pas clairement défini. La 6-mercaptopurine est convertie dans la cellule en thiopurines dont l'acide thio-inosinique est le plus actif.

Après administration orale, la demi-vie de l'azathioprine se situe en moyenne entre 30 minutes et 1 heure et la demi-vie de la 6- mercaptopurine, entre 1 et 2 heures.

L'élimination est urinaire sous forme, principalement, d'acide thio-urique inactif.

L'azathioprine et ses métabolites passent dans le lait maternel et traversent la barrière placentaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pouvoir mutagène

· Des anomalies chromosomiques ont pu être observées chez des transplantés rénaux; la relation de causalité n'est toutefois pas établie (préexistence du même type d'anomalies chez certains de ces patients).

· Des anomalies chromosomiques spontanément régressives ont été notées chez des enfants nés de mères transplantées.

Pouvoir carcinogène

· Le potentiel oncogène de l'azathioprine reste controversé; toutefois le risque accru de tumeurs malignes (en particulier, lymphomes et cancers cutanés) chez les patients immunodéprimés est établi.

Pouvoir tératogène

· Des études chez le rat, la souris et le lapin traités par l'azathioprine à la dose de 5-15 mg/kg/jour pendant la période de l'organogenèse, ont montré à des degrés variés des anomalies ftales.

· Chez le lapin, la tératogénicité a été démontrée à la dose de 10 mg/kg/jour.

· Dans l'espèce humaine, la tératogénicité est équivoque. Comme avec tout cytotoxique, des méthodes adéquates de contraception devront être recommandées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique type A, amidon prégélatinisé, polysorbate 80, povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY clear [hypromellose (E464), macrogol 400, macrogol 6000)].

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 100 ou 1000 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation

Si le pelliculage des comprimés est intact, la manipulation des comprimés de AZATHIOPRINE TEVA 50 mg ne nécessite aucune précaution particulière.

Les comprimés pelliculés de AZATHIOPRINE TEVA 50 mg ne sont pas sécables et, par conséquent ne doivent pas être cassés en deux.