Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé contient 40 mg datorvastatine équivalent à 43,38 mg datorvastatine calcique trihydratée.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 109,00 mg de lactose monohydraté.

Comprimé blanc, rond de 9,5 mm de diamètre, avec « 40 » gravé sur une face et « ATV » sur lautre face.

ORBEOS est indiqué en complément dun régime alimentaire pour réduire les taux élevés de cholestérol total (chol-T), de LDL-cholestérol (LDL-C), dapolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire incluant lhypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou les hyperlipidémies mixtes (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse à un régime ou à dautres traitements non pharmacologiques nest pas suffisante.

ORBEOS est aussi indiqué pour réduire les taux de Chol-T et de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en complément dautres traitements hypolipidémiants (notamment laphérèse des LDL-C) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultes ayant un risque élevé de présenter un premier évènement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs de risque.

Avant de commencer un traitement par ORBEOS, le patient doit suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard. Ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par ORBEOS.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-C, de lobjectif thérapeutique et de la réponse au traitement du patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. Ladaptation posologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Une dose de 10 mg d'ORBEOS en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, l'effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Le traitement par ORBEOS doit débuter à une posologie de 10 mg par jour. La dose sera ensuite adaptée individuellement toutes les quatre semaines jusquà 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être augmentée jusquà 80 mg par jour au maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de 40mg datorvastatine par jour.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie datorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, latorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipémiants (notamment laphérèse du LDL-C) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindre les objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations en vigueur.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

ORBEOS doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). ORBEOS est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, lefficacité et la sécurité demploi sont similaires à celles observées dans la population générale.

Lutilisation en pédiatrie doit être mise en uvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de lhyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée datorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusquà 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose supérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont limitées.

Lexpérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). Latorvastatine nest pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

Dautres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriées pour cette population.

ORBEOS est destiné à la voie orale. La prise datorvastatine se fera en une seule prise quotidienne unique quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

· présentant une hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients de ce médicament.

· atteints dune affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN).

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et nutilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6).

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis régulièrement après linstauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômes évoquant une altération de la fonction hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusquà normalisation.

En cas daugmentation persistante des transaminases au-delà de trois fois la LSN, la posologie devra être diminuée ou ORBEOS devra être arrêté (voir rubrique 4.8).

ORBEOS doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents daffection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Etude SPARCL).

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à linclusion de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Latorvastatine, comme les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Latorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes :

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.

· Antécédents de toxicité musculaire lors dun traitement par une statine ou un fibrate.

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de lutilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque du traitement sera effectuée, ainsi quune surveillance clinique régulière, sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurs susceptibles den augmenter le taux, linterprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas délévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles saccompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes sont sévères et entrainent une gêne quotidienne, larrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas daugmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque latorvastatine est administrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de latorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc).

Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, lérythromycine, la niacine, lézétimibe, le telaprevir ou la combinaison tipranavir/ritonavir. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où lassociation de ces médicaments est nécessaire, le rapport bénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine. De même, en cas dassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible datorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante datorvastatine et dacide fusidique est déconseillée, ainsi, une suspension temporaire du traitement par latorvastatine peut être envisagée au cours dun traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

La sécurité relative à la croissance nest pas établie dans la population pédiatrique.

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de létat de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion dune pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue dun diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant linstauration dun traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif darrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire lobjet dune surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant les troubles héréditaires rares que sont lintolérance au galactose, le déficit en lactase Lapp et le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Latorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. Ladministration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine et entrainer un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de ladministration concomitante datorvastatine avec dautres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et lézétimibe (voir rubrique 4.4).

Les concentrations plasmatiques datorvastatine sont augmentées de façon importante lors de lassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).

Lassociation dinhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible.

Dans les cas où lassociation de ces médicaments savère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de ladministration concomitante dérythromycine et de statines.

Aucune étude dinteraction évaluant les effets de lamiodarone ou du vérapamil sur latorvastatine na été réalisée. Lamiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber lactivité du CYP3A4, leur association avec latorvastatine peut entrainer une augmentation de lexposition à latorvastatine. Cest pourquoi, une dose maximale plus faible datorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après linitiation du traitement ou après une adaptation posologique de linhibiteur du CYP 3A4.

Ladministration concomitante datorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tel que léfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique datorvastatine. En raison du double mécanisme dinteraction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de latorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques datorvastatine. Leffet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est toutefois inconnu. Si lassociation savère nécessaire, lefficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter lexposition systémique à latorvastatine (voir Tableau 1). Leffet de linhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est inconnu. Si lassociation savère nécessaire, la dose doit être diminuée et lefficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas dutilisation concomitante dun dérivé de lacide fibrique et datorvastatine. Si lassociation savère nécessaire, une dose datorvastatine plus faible pour atteindre lobjectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire lobjet dun suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Lézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Lassociation dORBEOS et de colestipol entraine une diminution denviron 25% des concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsquORBEOS et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Aucune étude dinteraction entre latorvastatine et lacide fusidique na été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas dassociation datorvastatine et dacide fusidique, des évènements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

Bien que les études dinteraction entre latorvastatine et la colchicine naient pas été réalisées, des cas de myopathie ont été rapportés lors dune co-administration datorvastatine et de colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription datorvastatine avec de la colchicine.

À létat déquilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de ladministration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Ladministration concomitante dORBEOS et dun contraceptif oral a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de léthinylestradiol.

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, ladministration concomitante de 80 mg par jour datorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, denviron 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des quatre premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas dinteractions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour sassurer quaucune modification significative du temps de prothrombine napparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose datorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine na pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas danticoagulants.

Les études dinteractions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez ladulte. Limportance des interactions dans la population pédiatrique nest pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez ladulte et les précautions demploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de latorvastatine

^&Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à latorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise dun verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites).

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

^&Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport au médicament seul (par exemple, 0% = pas de modification).

* Ladministration concomitante de doses répétées datorvastatine et de phénazone na exercé que peu ou pas deffet détectable sur la clairance de la phénazone.

Les femmes en âge davoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

ORBEOS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité demploi de latorvastatine na pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé na été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le taux ftal de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol, peut être réduit en cas de traitement de la mère par latorvastatine.

Lathérosclérose est un processus chronique et, généralement, larrêt des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir peu dimpact sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ORBEOS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ORBEOS doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il na pas été déterminé que la femme nest pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Lexcrétion de latorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel nest pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité deffets indésirables graves, les femmes traitées par ORBEOS ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). Latorvastatine est contre-indiquée pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de latorvastatine sur la fertilité na été mis en évidence lors détudes conduites chez lanimal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec ORBEOS sont issues d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation de la molécule.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1 000) ; très rare (≤ 1/10000).

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Rare : dème angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée dune rupture.

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, dème périphérique, fatigue, pyrexie.

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patients recevant ORBEOS. Ces modifications ont été habituellement légères et transitoires et n'ont pas nécessité dinterruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la LSN) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par ORBEOS. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la LSN a été observée chez 2,5 % des patients sous ORBEOS, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase au cours détudes cliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la LSN ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par ORBEOS (voir rubrique 4.4).

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de latorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche dâge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche dâge de 10 à 17 ans.

Fréquent : augmentation de lalanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez lenfant sont attendus identiques à ceux chez ladulte. Lexpérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours dun traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante

Latorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

Latorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant lHMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. Latorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

Latorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi quune amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. Latorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que latorvastatine réduit les concentrations de chol-T (30 % à 46 %), de LDL- C (41 % à 61 %), de lapolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et de lapolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du chol-T, du LDL-C-et de lapolipoprotéine B diminuaient le risque dévènements cardiovasculaires et de décès dorigine cardiovasculaire.

Une étude multicentrique en ouvert dutilisation compassionnelle dune durée de huit semaines avec une phase dextension optionnelle dune durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints dune hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été denviron 20 %. Latorvastatine a été administrée à des doses allant jusquà 80 mg/jour.

Létude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié leffet sur lathérosclérose coronaire dun traitement hypolipémiant intensif par 80 mg datorvastatine à celui dun traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours dune angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à linclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de lathérosclérose na été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de létude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Leffet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02). Cette étude navait pas pour objectif détudier leffet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès dorigine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

Latorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : -18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine : -6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens dapolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : -22,0 %, p < 0,0001).

Latorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de létude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité demploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude navait pas pour objectif dévaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats dimagerie obtenus dans cette étude et lefficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires nest pas établie.

Dans létude MIRACL, une dose de 80 mg datorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou dun angor avec signes dischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes dischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires nétaient pas statistiquement significatifs (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité de latorvastatine au cours de létude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentant des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus nétaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base damlodipine ou daténolol associé soit à 10 mg/jour datorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

Leffet de latorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Évènement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. dévènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu¹ (%)

Valeur de p

Décès dorigine coronaire et infarctus du myocarde non fatals

Total des évènements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation

Total des évènements coronariens

36 %

20 %

29 %

100 vs 154

389 vs 483

178 vs 247

1,1 %

1,9 %

1,4 %

0,0005

0,0008

0,0006

¹Sur la base de la différence des taux dévènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51). Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseurs initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit un placebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. dévènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu¹ (%)

Valeur de p

Évènements cardiovasculaires majeurs

(IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, décès dorigine coronaire aigue, angor instable, PAC, ACTP, revascularisation, AVC)

IDM (aigus fatal et non fatal, asymptomatique)

Accidents vasculaires cérébraux (aigus fatal et non fatal)

37 %

42 %

48 %

83 vs 127

38 vs 64

21 vs 39

3,2 %

1,9 %

1,3 %

0,0010

0,0070

0,0163

¹sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM : infarctus du myocarde ; PAC : pontage aorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée, AVC : accident vasculaire cérébral.

Aucune différence de leffet du traitement na été observée en fonction du sexe ou de lâge des patients ou du taux de LDL-Cholestérol à linclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients étaient des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL-C de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuaient la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentaient la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95%: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu dAVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg datorvastatine par jour ayant un antécédent dinfarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de latorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale datorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose datorvastatine pouvait être doublée si le sujet natteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si latorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant laugmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou quils aient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient denviron 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de latorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de latorvastatine pendant 26 semaines. La dose datorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. Latorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant latorvastatine versus colestipol chez des patients atteints dhypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que latorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude dusage compassionnel chez des patients atteints dune hypercholestérolémie sévère (incluant lhypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de latorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg datorvastatine par jour). Létude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

Lefficacité à long terme dun traitement par atorvastatine pendant lenfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à lâge adulte na pas été établie.

LAgence Européenne du Médicament a levé lobligation de soumettre les résultats détudes avec de latorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de lhypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de lhypercholestérolémie familiale homozygote, de lhypercholestérolémie mixte, de lhypercholestérolémie primaire et de la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à lutilisation pédiatrique).

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (C_max) étant atteintes en 1 à 2 heures.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de latorvastatine est denviron 381 litres. La liaison de latorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Latorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plus dautres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. Linhibition in vitro de lHMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de latorvastatine. Environ 70 % de lactivité circulante inhibitrice de lHMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Latorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, latorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie délimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est denviron 14 heures chez lhomme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques de latorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez ladulte jeune sain, leffet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints dhypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg datorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg datorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de latorvastatine. La clairance apparente après administration orale de latorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à léchelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée quelle que soit lexposition à latorvastatine et à lo-hydroxyatorvastatine.

Sexe : Les concentrations de latorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : C_maxenviron 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse). Ces différences nont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques nétant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_maxet environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à lalcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1 : Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, dont latorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à latorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à latorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de latorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur lefficacité sont inconnues.

Il a été montré lors détudes chez lanimal que les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de lembryon ou du ftus. Chez le rat, le lapin et le chien, latorvastatine na exercé aucun effet sur la fécondité et na pas été tératogène mais une toxicité ftale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours dexpositions à une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de latorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si latorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Emulsion anti-mousse : siméticone, stéarates émulsifiants, épaississants, acide benzoïque, acide sorbique, acide sulfurique, eau.

Boîte à usage hospitalier de 200 (10 x 20) ou 500 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).

90 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant contenant un dessiccant.

· 223 720-3 ou 34009 223 720 3 7 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 223 722-6 ou 34009 223 722 6 6 : 50 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 223 723-2 ou 34009 223 723 2 7 : 100 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).

Médicament administré en association et posologie	Atorvastatine
Médicament administré en association et posologie	Dose (mg)	Modification de la SSC^&	Recommandations cliniques^#
Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)	40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour	↑ 9,4 fois	Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour datorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.
Telaprevir 750 mg, toutes les 8 h, 10 jours	20 mg DU	↑ 7,9 fois
Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable	10 mg 1x/jour pendant 28 jours	↑ 8,7 fois
Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours	20 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 5,9 fois	Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours	80 mg 1x/jour pendant 8 jours	↑ 4,4 fois
Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2 fois/jour pour les jours 5 à 7, puis 400 mg 2 fois/jour le jour 8), Pour les jours 4 à 18, 30 min après ladministration datorvastatine	40 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 3,9 fois	Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Darunavir 300 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours	10 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 3,3 fois
Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours	40 mg DU	↑ 3,3 fois
Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours	10 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 2,5 fois
Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours	10 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 2,3 fois
Nelfinavir 1250 mg 2x/jour, 14 jours	10 mg 1x/jour pendant 28 jours	↑ 1,7 fois^	Pas de recommandation spécifique.
Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour *	40 mg, DU	↑ 37 %	La consommation dimportantes quantités de jus de pamplemousse nest pas recommandée au cours dun traitement par atorvastatine
Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours	40 mg, DU	↑ 51 %	Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou dune adaptation posologique du diltiazem.
Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours	10 mg, DU	↑ 33 %^	Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.
Amlodipine 10 mg, DU	80 mg, DU	↑ 18 %	Pas de recommandation spécifique.
Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines	10 mg 1x/jour pendant 2 semaines	↓ moins de 1 %^	Pas de recommandation spécifique.
Suspension antiacide dhydroxydes de magnésium et daluminium, 30 ml 4x/jour, 2 semaines	10 mg 1x/jour pendant 4 semaines	↓ 35 %^	Pas de recommandation spécifique.
Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours	10 mg pendant 3 jours	↓ 41 %	Pas de recommandation spécifique.
Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)	40 mg DU	↑ 30 %	Si lassociation savère nécessaire, ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.
Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)	40 mg DU	↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours	40mg DU	↑ 35 %	Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.
Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours	40mg DU	↑ 3 %	Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Posologie de latorvastatine	Médicament co-administré
Posologie de latorvastatine	Posologie du médicament (mg)	Modification de la SSC &	Recommandations cliniques
80 mg 1x/jour pendant 10 jours	Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours	↑ 15 %	Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
40 mg 1x/jour pendant 22 jours	Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois - noréthindrone 1 mg - éthinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Pas de recommandation spécifique
80 mg 1x/jour pendant 15 jours	*Phénazone, 600 mg DU	↑ 3 %	Pas de recommandation spécifique
10 mg DU	Tipranavir 500 mg 2x/jour /ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours	Pas de changement	Pas de recommandation spécifique
10 mg 1x/jour Pendant 4 jours	Fosamprenavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours	↓ 27%	Pas de recommandation spécifique
10 mg 1x/jour Pendant 4 jours	Fosamprenavir 700 mg 2x/jour / ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours	Pas de changement	Pas de recommandation spécifique