RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/07/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ADALATE 10 mg, capsule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nifédipine ...................................................................................................................................... 10,00 mg

Pour une capsule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Angor de Prinzmetal.

· Angor stable en association aux bêta-bloquants, lorsque les autres thérapeutiques anti-angineuses sont contre-indiquées ou insuffisamment efficaces.

· Traitement symptomatique des phénomènes de Raynaud.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale. La capsule est à avaler sans croquer avec un peu de liquide.

· Angor

Dans l'angor de Prinzmetal, la posologie recommandée est de 1 capsule 4 fois par jour dont une le soir au coucher.

Dans l'angor stable, la posologie usuelle est de 1 capsule 3 fois par jour, en association à un bêta-bloquant administré à posologie efficace.

La posologie maximale est de 60 mg/j.

· Phénomènes de Raynaud : la posologie usuelle est de 1 capsule 3 fois par jour.

Il est recommandé d’instaurer le traitement avec prudence chez les patients susceptibles de présenter une réaction excessive à la nifédipine.

En cas d’arrêt du traitement, les doses doivent être réduites de façon progressive.

L’intervalle entre 2 prises d’ADALATE 10 mg doit être au minimum de 2 heures.

Populations particulières

Enfants et adolescents

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ADALATE 10 mg, capsule n’ont pas été étudiées chez l’enfant de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sur l’utilisation de la nifédipine dans l’hypertension artérielle sont décrites en rubrique 5.1.

Patient âgé

La biodisponibilité de la nifédipine étant augmentée chez les personnes âgées, ADALATE 10 mg, capsule doit être administré avec prudence dans cette population.

Insuffisance hépatique

Du fait de son métabolisme hépatique, la nifédipine doit être administrée sous surveillance chez les insuffisants hépatiques. Par ailleurs, il n’existe pas de données cliniques chez les insuffisants hépatiques sévères.

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données cliniques chez l’insuffisant rénal. ADALATE 10 mg, capsule doit être administré avec prudence chez ces patients.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· hypersensibilité connue à la nifédipine, ou à l’un des excipients,

· infarctus du myocarde datant de moins de 1 mois,

· angor instable (voir rubrique 4.4),

· choc cardio-vasculaire (voir rubrique 4.4),

· en association avec le diltiazem (voir rubrique 4.5)

Ce médicament est généralement déconseillé pendant la grossesse ou l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

La prise de ce médicament avec la ciclosporine, ou le dantrolène administré par perfusion est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Cette spécialité ne doit pas être administrée en cas d'élévation tensionnelle aiguë: l'utilisation par voie sublinguale de nifédipine en provoquant une chute tensionnelle excessive et brutale, peut entraîner des accidents ischémiques. Cette forme à libération immédiate de nifédipine n'est pas indiquée dans l'hypertension artérielle.

Comme avec toute molécule vasoactive, une angine de poitrine peut très rarement être observée surtout en début de traitement avec la nifédipine à libération immédiate.

Chez des patients présentant une angine de poitrine, une augmentation de la fréquence, de la durée et de la sévérité des crises angineuses peut être observée, surtout en début de traitement.

Des cas isolés d'infarctus du myocarde ont été décrits sans qu'il soit possible de les différencier de l'évolution habituelle de la maladie sous-jacente (voir rubrique 4.8).

Précautions d'emploi

· Association aux bêta-bloquants: chez le coronarien souffrant d'angor stable, l'instauration du traitement par nifédipine capsule requiert un traitement préalable par bêta-bloquant à dose efficace. Elle se fera sous surveillance médicale particulière, chez les sujets en insuffisance cardiaque latente (voir rubrique 4.5).

· La prudence est recommandée chez les patients dans des conditions hémodynamiques précaires (hypovolémie, hypotension sévère avec pression systolique inférieure à 90 mmHg, collapsus, dysfonctionnement systolique sévère du ventricule gauche, insuffisance cardiaque cliniquement significative, sténose aortique sévère).

· En cas de constipation sévère, il est conseillé d'administrer des lubrifiants pour éviter l'aggravation excessive de la constipation.

· Pour une utilisation chez les populations particulières voir rubrique 4.2.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Diltiazem

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.

Associations déconseillées

+ Ciclosporine

Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies.

Utiliser une autre dihydropyridine.

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Phénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (en particulier neurologiques). Mécanisme invoqué : déplacement de la fixation protéique de la phénytoïne et inhibition de son métabolisme.

Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l’apparition des signes de surdosage. Contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Majoration des effets indésirables de la nifédipine, le plus souvent à type d’hypotension, notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Cimétidine (³ 800 mg/j)

Augmentation de l'effet hypotenseur de la nifédipine par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine.

Surveillance clinique accrue; adapter la posologie de la nifédipine pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Antifongiques azolés (i.e. Itraconazole, Kétoconazole)

Risque majoré d'effets indésirables, notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'antifongique azolé et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, fosphénytoïne)

Diminution des concentrations plasmatiques de la nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de la nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments abaissant la pression artérielle :

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Alpha-bloquants adrénergiques y compris à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine, trimazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'hypotension par addition d'effets indésirables.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée. La présence d’un traitement bêta-bloquant peut minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive et démasquer un effet inotrope négatif pouvant s’ajouter à celui du bêta-bloquant.

En cas d’insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant (bisoprolol, carvédilol, métoprolol ou nébivolol), l'administration concomitante de nifédipine impose une surveillance étroite du patient, en raison d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque, dans des cas isolés.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement de substitution) et minéralocorticoïdes.

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un risque tératogène et fœtotoxique de la nifédipine.

En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour.

Toutefois, le suivi de grossesses exposées à la nifédipine est insuffisant à ce jour pour pouvoir exclure tout risque.

En conséquence, l'utilisation de la nifédipine est déconseillée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive. Toutefois, la découverte d'une grossesse sous nifédipine n'en justifie pas l'interruption.

En cas d'exposition au premier trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale orientée sur le cœur et le squelette peut être envisagée.

Allaitement

La nifédipine passe dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter, si cela est possible, l'administration de ce médicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des réactions au médicament, variables d'un individu à l'autre, peuvent altérer la capacité de conduire des véhicules ou l'utilisation des machines. Plus particulièrement au début ou en cas de modification du traitement ainsi qu'en association à l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les risques d’hypotension et/ou de décompensation d’une insuffisance cardiaque devront faire l’objet d’une attention particulière.

Les effets indésirables décrits dans les études contrôlées contre placebo évaluant l’effet de la nifédipine sont présentés ci-dessous par catégorie de fréquence CIOMS III (base de données d'études cliniques : nifédipine n = 2 661; placebo n = 1 486 ; état en date du 22 février 2006 et étude ACTION : nifédipine n = 3 825 ; placebo n = 3 840).

Les effets indésirables considérés comme « fréquents » ont été observés avec une incidence inférieure à 3 %, à l’exception des œdèmes (9,9 %) et des céphalées (3,9 %).

La fréquence des effets indésirables rapportés avec les produits contenant de la nifédipine est résumée dans le tableau ci-dessous. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sécurité.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1000

Les effets indésirables identifiés uniquement au cours de la surveillance post-commercialisation et pour lesquels la fréquence ne peut être exprimée sont classées sous la rubrique « fréquence inconnue ».

1 = pouvant mettre en jeu le pronostic vital

Chez des patients dialysés atteints d’hypertension maligne et d’hypovolémie, la vasodilatation peut entraîner une chute tensionnelle notable.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes suivants sont observés en cas de surdosage :

Une augmentation de la fréquence cardiaque, une hypotension, des troubles du rythme cardiaque à type de bradycardie/tachycardie, un choc cardiogénique avec œdème pulmonaire, une hyperglycémie, une acidose métabolique, une hypoxie, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma.

En cas de surdosage, la priorité est basée sur l’élimination de la substance active et la restauration d'une stabilité cardiovasculaire.

Après une ingestion orale du produit, un lavage gastrique minutieux est préconisé avec irrigation de l'intestin grêle si nécessaire et surveillance en unité de soins intensifs.

En particulier dans des cas d'intoxication avec les formes à libération prolongée, l'élimination doit être la plus complète possible, y compris au niveau de l'intestin grêle, afin d'éviter l'absorption prolongée de la substance active.

L'hémodialyse n'est pas utile, car la nifédipine n'est pas dialysable, cependant, une plasmaphérèse est envisageable (compte tenu de la fixation importante aux protéines plasmatiques et du volume de distribution relativement faible).

La bradycardie peut être traitée de façon symptomatique par l’administration de ß‑sympathomimétiques; la mise en place temporaire d’un stimulateur cardiaque (pacemaker) est recommandée si ce trouble du rythme menace le pronostic vital.

En cas de surdosage massif : une perfusion de gluconate de calcium semble être indiquée (10-20 ml d’une solution de gluconate de calcium à 10 % en administration IV lente, de façon répétitive si nécessaire).

Cette mesure risque d’accroître la calcémie jusqu’à la limite supérieure de la normale, voire même légèrement au-delà. Si les effets du calcium s'avèrent inadéquats, le traitement sera poursuivi par l'addition de sympatho-mimétiques vasoconstricteurs, tels que la dopamine ou la noradrénaline, à des posologies reposant uniquement sur les effets obtenus.

Veiller au maintien du rythme, de la conduction et du débit cardiaque. Une hypotension importante peut être contrôlée par perfusion IV prudente de tout mode d'expansion volémique en tenant compte du risque de surcharge hydrique.

Dans tous les cas informer de la prise concomitante de bêta-bloquants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETS VASCULAIRES –

Code ATC : C08CA05

La nifédipine est un antagoniste du calcium appartenant à la famille des dihydropyridines. La nifédipine inhibe sélectivement, et à très faibles concentrations, l'entrée des ions calcium au niveau des canaux voltage-dépendants de type L. Cette action s'exerce essentiellement sur le muscle lisse vasculaire et à moindre degré au niveau du muscle cardiaque.

La nifédipine diminue le tonus vasculaire artériel par ce mécanisme et entraîne une vasodilatation périphérique et coronaire. Dans des conditions normales de perfusion coronaire, la diminution de la post-charge engendrée par la nifédipine concourt à une diminution du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde, normal ou ischémique.

La nifédipine, en dilatant les artères coronaires de l'endocarde et de l'épicarde, assure une augmentation des apports en oxygène au cœur.

L'augmentation du débit coronaire est particulièrement nette au niveau du myocarde non-ischémique et a été également démontrée au sein du myocarde ischémique, à condition toutefois que la pression de perfusion coronaire ne s'abaisse pas de façon excessive; dans ce cas, un phénomène de vol coronaire peut se produire, entraînant une exacerbation paradoxale des crises angineuses. Ces exacerbations sont la conséquence de l'hypotension excessive (diminution du flux coronaire) et de la tachycardie réflexe (augmentation du travail cardiaque et de la consommation d'oxygène).

En inhibant l'entrée du calcium dans le myocyte cardiaque la nifédipine, comme les autres inhibiteurs calciques, est inotrope négatif.

Cet effet est normalement neutralisé par la stimulation réflexe des systèmes sympathique et rénine-angiotensine, consécutive à la désactivation des baroréflexes.

En cas d'hypotension artérielle excessive, une augmentation de la fréquence cardiaque et des arythmies ventriculaires peuvent être observées.

Grâce à leurs mécanismes d'action pharmacologique complémentaires, l'association de la nifédipine aux bêta-bloquants conduit à une synergie d'effet.

Chez l'animal, selon le modèle utilisé, la nifédipine freine l'accumulation du cholestérol dans les parois de l'aorte et des artères de conduction; elle diminue la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses.

En traitement prolongé, il n'a pas été observé de prise de poids. Cet élément est en faveur d'une absence de rétention hydro-sodée.

La nifédipine n'altère pas les métabolismes lipidique et glucidique.

Population pédiatrique :

Les données de comparaison entre la nifédipine et les autres agents antihypertenseurs dans l’hypertension aiguë et l’hypertension à long terme sont limitées et concernent différentes formulations et différents dosages.

Les effets antihypertenseurs de la nifédipine ont été démontrés mais les recommandations posologiques, la tolérance et les effets cardiovasculaires à long terme n’ont pas été établis. Il n’existe pas de formes pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La nifédipine est rapidement résorbée par voie digestive. Elle apparaît dans le sang quelques minutes après administration orale. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures. Sa biodisponibilité absolue est d'environ 50%. La nifédipine est presque entièrement transformée dans le foie en plusieurs métabolites inactifs. 70 à 80% de la substance sont éliminés par le rein, plus de 90% de cette quantité se retrouvent dans les urines des 24 heures, 15% environ sont éliminés par les fèces. Il n'y a donc pas d'accumulation du produit dans l'organisme.

La nifédipine n'est pas dialysable.

La durée moyenne d'action du produit est d'environ 6 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

La nifédipine ne s’est pas montrée cancérogène dans une étude conventionnelle chez le rat.

Une diminution de la fertilité a été observée chez des rats recevant une dose 30 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’Homme.

L’administration de nifédipine a été associée à divers effets toxiques sur l’embryon, le placenta et le foetus. Chez le rat, la souris et le lapin, il était notamment rapporté des effets tératogènes (anomalies digitales, fentes palatines, fentes sternales et des malformations costales), foetotoxiques (hypotrophie foetale), et embryo-foetolétaux. Chez le singe, une hypotrophie placentaire avec villosités chorioniques sous-développées était également observée. Chez le rat, on notait de plus une prolongation de la gestation et une diminution de la survie des nouveau-nés (non évalué dans les autres espèces). Les effets tératogènes, embryotoxiques ou fœtotoxiques survenaient à des doses induisant également des effets toxiques chez les génitrices. Les doses associées à de tels effets exprimées en mg/kg ou en mg/m2 sont soit supérieures à la dose maximale recommandée chez l’Homme, soit inférieures mais dans le même ordre de grandeur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol, eau déminéralisée, saccharine sodique, huile essentielle de menthe poivrée, macrogol 400.

Composition de l'enveloppe de la capsule:

Gélatine, glycérol, eau déminéralisée, dioxyde de titane, jaune orangé S.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne sortir la capsule de son emballage qu'avant l'utilisation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Capsules sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium), boîte de 30 ou de 90.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220 avenue de la recherche

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 322 347-9: 30 capsules sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).

· 322 348-5: 90 capsules sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.