Résumé des Caractéristiques du Produit

équivalent à solifénacine...............................................................................................7,5 mg

Comprimé rond, rose clair, portant le logo de Yamanouchi

et la mention «151» sur la même face.

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale.

La posologie recommandée est de 5 mg de succinate de solifénacine une fois par jour.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 10 mg de succinate de solifénacine une fois par jour.

La sécurité et lefficacité de VESICARE chez les enfants nont pas encore été établies. VESICARE ne doit pas être prescrit chez lenfant.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire en cas dinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 mL/min). En cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

Aucun ajustement posologique nest nécessaire en cas dinsuffisance hépatique légère. En cas dinsuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), le traitement doit être utilisé avec prudence et la dose de 5 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée (voir rubrique 5.2).

La dose maximale de VESICARE 10 mg doit être limitée à 5 mg en cas dadministration concomitante de kétoconazole ou dun autre puissant inhibiteur de liso-enzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques; par exemple le ritonavir, le nelfinavir, litraconazole (voir rubrique 4.5).

Le comprimé de VESICARE 10 mg doit être pris par voie orale et avalé entier avec de leau, sans le croquer. Le médicament peut être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.

· Chez les patients souffrant de rétention urinaire, dune affection gastro-intestinale sévère (dont le mégacôlon toxique), de myasthénie ou dun glaucome par fermeture de langle, ainsi que chez les patients à risque vis-à-vis de ces affections ;

· Chez les patients souffrant dune hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Chez les patients souffrant dune insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2) ;

· Chez les patients souffrant dune insuffisance rénale sévère ou dune insuffisance hépatique modérée et qui sont traités par un puissant inhibiteur de liso-enzyme CYP3A4 tel que le kétoconazole (voir rubrique 4.5).

Vesicare 10 mg doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes :

· Obstruction des voies urinaires cliniquement significative et décompensée avec risque de rétention urinaire.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min ; voir rubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour ne doit pas être dépassée.

· insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9 ; voir rubriques 4.2 et 5.2) ; chez ces patients, la dose de 5 mg par jour ne doit pas être dépassée.

· Utilisation concomitante dun puissant inhibiteur de liso-enzyme CYP3A4 comme le kétoconazole (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Hernie hiatale/reflux gastro-sophagien et/ou traitement concomitant par des médicaments (biphosphonates par exemple) pouvant causer ou aggraver une sophagite.

Des allongements de lespace QT et des torsades de pointes ont été observés chez des patients présentant des facteurs de risque, tels quun syndrome préexistant du QT long et une hypokaliémie.

A ce jour, la sécurité demploi et lefficacité de Vesicare 10 mg ne sont pas établies en cas dhyperactivité du détrusor dorigine neurogène.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase (Lapp) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Un angioedème avec obstruction des voies respiratoires a été rapporté chez quelques patients traités par succinate de solifénacine. En cas de survenue dun angioedème, le succinate de solifénacine doit être arrêté et un traitement et/ou des mesures appropriées doivent être prises.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez quelques patients traités par succinate de solifénacine. Chez les patients qui ont développé des réactions anaphylactiques, le succinate de solifénacine doit être arrêté et un traitement et/ou des mesures appropriées doivent être prises.

Leffet optimal de Vesicare 10 mg peut être évalué au plus tôt après 4 semaines de traitement.

Lutilisation concomitante dautres médicaments ayant des propriétés anticholinergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effets indésirables. Il faut respecter un intervalle denviron une semaine après la fin du traitement par Vesicare avant dentreprendre un autre traitement anticholinergique. Leffet thérapeutique de la solifénacine peut être atténué par ladministration concomitante dagonistes des récepteurs cholinergiques.

La solifénacine peut réduire leffet des médicaments qui stimulent la motilité gastro-intestinale, tels que le métoclopramide et le cisapride.

Des études menées in vitro ont montré quaux concentrations thérapeutiques la solifénacine ninhibe pas les iso-enzymes CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 provenant de microsomes de foie humain. Il est donc peu probable que la solifénacine modifie la clairance des médicaments métabolisés par ces iso-enzymes du CYP.

La solifénacine est métabolisée par liso-enzyme CYP3A4. Ladministration concomitante de 200 mg/jour (ou de 400 mg/jour) de kétoconazole, puissant inhibiteur de cet iso-enzyme, sest traduite respectivement par un doublement ou un triplement de lASC de la solifénacine. La dose maximale de Vesicare doit donc être limitée à 5 mg par jour en cas dadministration concomitante de kétoconazole ou dun autre puissant inhibiteur de liso-enzyme CYP3A4 utilisé à des doses thérapeutiques, par exemple le ritonavir, le nelfinavir, litraconazole (voir rubrique 4.2).

Ladministration concomitante de solifénacine et dun puissant inhibiteur de liso-enzyme CYP3A4 est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique modérée.

Les effets d'une induction enzymatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la solifénacine et de ses métabolites n'ont pas été étudiés. De même, l'effet de substrats à plus forte affinité pour le CYP3A4 sur l'exposition à la solifénacine n'a pas fait l'objet d'étude.

Comme la solifénacine est métabolisée par liso-enzyme CYP3A4, des interactions pharmacocinétiques sont possibles avec dautres substrats dotés dune affinité plus élevée pour cet iso-enzyme (par exemple le vérapamil, le diltiazem) et avec des inducteurs de celui-ci (par exemple la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine).

Après la prise de Vesicare 10 mg, aucune interaction pharmacocinétique entre la solifénacine et des contraceptifs oraux contenant une association déthinylestradiol et de lévonorgestrel na été observée.

La prise de Vesicare 10 mg na pas modifié la pharmacocinétique de la R-warfarine ou de la S-warfarine et na pas eu dincidence sur leur effet sur le temps de Quick.

Aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine na été observé après la prise de Vesicare 10 mg.

Il n'existe pas de données cliniques concernant des patientes ayant débuté une grossesse sous traitement par la solifénacine. Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets nocifs directs sur la fertilité, le développement embryonnaire/ftal ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risque éventuel chez la femme est inconnu. La solifénacine doit être prescrite avec prudence chez la femme enceinte.

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion de la solifénacine dans le lait maternel. Chez la souris, la solifénacine et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait et ont entraîné des anomalies du développement des nouveau-nés proportionnellement à la dose (voir rubrique 5.3). L'utilisation de VESICARE 10 mg doit être évitée pendant l'allaitement.

Le traitement peut altérer l'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines, la solifénacine, comme les autres anticholinergiques, pouvant provoquer des troubles de la vision et, plus rarement, une somnolence et une fatigue (voir rubrique 4.8).

Compte tenu de leffet pharmacologique de la solifénacine, VESICARE 10 mg peut provoquer des effets indésirables de type anticholinergique, de sévérité légère à modérée et dont la fréquence est dose dépendante.

Leffet indésirable le plus fréquemment rapporté sous VESICARE 5 mg est la sécheresse de la bouche. Elle a été observée chez 11% des patients traités par 5 mg une fois par jour, 22% des patients traités par 10 mg une fois par jour et 4% des patients sous placebo. La sécheresse de la bouche était généralement dintensité légère et na quoccasionnellement entraîné linterruption du traitement. En général, lobservance du traitement était très élevée (environ 99%) et environ 90% des patients traités par VESICARE 5 mg ont poursuivi leur traitement jusquà la fin des études (12 semaines).

Système dorganes, (classification MedDRA)	Très fréquent ≥ 1/10	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Très rare < 1/10 000	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations			Infection urinaire, Cystite
Affections du système immunitaire						Réaction anaphylactique*
Troubles du métabolisme et de la nutrition						Diminution de lappétit* Hyperkaliémie*
Affections psychiatriques					Hallucinations* Etats confusionnels*	Délire*
Affections du système nerveux			Somnolence Dysgueusie	Etourdissement, Céphalées
Affections oculaires		Vision floue	Sécheresse oculaire			Glaucome*
Affections cardiaques						Torsade de pointes* Allongement de lintervalle QT à lélectrocardiogramme* Fibrillation auriculaire* Palpitations* Tachycardie*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Sécheresse nasale			Dysphonie*
Affections gastro-intestinales	Sécheresse buccale	Constipation Nausées Dyspepsie Douleur abdominale	Reflux gastro-sophagien Sécheresse de la gorge	Occlusion colique Fécalome Vomissements*		Iléus* Gêne abdominale*
Affections hépatobiliaires						Troubles hépatiques* Anomalies des tests de la fonction hépatique*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Sécheresse de la peau	Prurit, Erythème,	Erythème polymorphe* Urticaire* Angioedème*	Dermatite exfoliative*
Affections musculo-squelettiques et systémiques						Faiblesse musculaire*
Affections du rein et des voies urinaires			Troubles mictionnels	Rétention durine		Insuffisance rénale*
Troubles généraux et anomalies au site dadministration			Fatigue dème périphérique

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

Un surdosage avec le succinate de solifénacine peut potentiellement aboutir à des effets anticholinergiques sévères. Une dose maximale de 280 mg de succinate de solifénacine suite à une administration accidentelle chez un seul patient sur une période de 5 heures, a abouti à des troubles des fonctions supérieures nentrainant pas dhospitalisation.

En cas de surdosage en succinate de solifénacine, utiliser du charbon activé. Un lavage destomac est utile sil est effectué dans lheure, mais ne pas provoquer de vomissements.

Comme pour les autres anticholinergiques, les symptômes peuvent être traités comme suit :

· Effets anticholinergiques centraux sévères tels quhallucinations ou excitation importante : par la physostigmine ou le carbachol ;

· Mydriase : par un collyre de pilocarpine et/ou placer le patient dans une pièce sombre.

Comme avec les autres antimuscariniques, en cas de surdosage, une surveillance spécifique est nécessaire chez les patients présentant un risque de prolongation de QT (par exemple en cas dhypokaliémie, de bradycardie et de traitement concomitant par des médicaments prolongeant lintervalle QT) ou ayant une cardiopathie préexistante significative (par exemple une ischémie myocardique, des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque congestive).

Classe pharmaco-thérapeutique:Antispasmodiques urinaires, code ATC:G04BD08.

La solifénacine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs cholinergiques.

La vessie est innervée par des nerfs parasympathiques cholinergiques. L'acétylcholine contracte le détrusor, muscle lisse, en agissant sur les récepteurs muscariniques, principalement sur leur sous-type M₃. Des études pharmacologiques in vitro et in vivo ont montré que la solifénacine était un inhibiteur compétitif des récepteurs muscariniques appartenant au sous-type M₃. De plus, la solifénacine a une activité antagoniste spécifique sur les récepteurs muscariniques, son affinité pour d'autres récepteurs et canaux ioniques étudiés étant faible ou nulle.

Les effets d'un traitement par VESICARE aux doses de 5 mg et 10 mg ont été étudiés au cours de plusieurs essais cliniques randomisés et contrôlés menés en double insu chez des patients des deux sexes souffrant d'hyperactivité vésicale.

Les doses de 5 mg et 10 mg de VESICARE ont entraîné des améliorations statistiquement significatives du critère principal et des critères secondaires, comparativement au placebo (voir tableau ci-dessous). L'efficacité a été observée dès la première semaine de traitement pour se stabiliser sur une période de 12 semaines. Une étude en ouvert à long terme a montré que l'efficacité persistait au moins 12 mois. Au bout de 12 semaines de traitement, environ 50 % des patients souffrant d'incontinence urinaire avant le traitement ne présentaient plus d'épisodes d'incontinence. De plus, 35 % des patients présentaient moins de 8 mictions par jour. Le traitement des symptômes d'hyperactivité vésicale a également amélioré un certain nombre de paramètres mesurant la qualité de vie, tels que: perception de l'état de santé général, impact de l'incontinence, limitation dans les activités quotidiennes, limitations dans les activités physiques ou sociales, émotions, perception de la sévérité des symptômes, critères de sévérité, et impact sur le sommeil et sur la vitalité (énergie).

Résultats (données regroupées) de quatre essais contrôlés de phase III: traitement de 12 semaines

Note: VESICARE 10 mg et le placebo ont été utilisés dans les 4 études pivots. VESICARE 5 mg a été également utilisé dans 2 études et la toltérodine à la dose de 2 mg deux fois par jour dans une étude.

Comme tous les paramètres et tous les groupes n'ont pas été étudiés dans chacune des études, le nombre de patients indiqué varie suivant le paramètre et le groupe.

Après la prise des comprimés de Vesicare, les concentrations plasmatiques maximales de solifénacine (C_max) sont atteintes au bout de 3 à 8 heures. La valeur de t_max est indépendante de la dose. La valeur de C_max et celle de laire sous la courbe (ASC) augmentent proportionnellement à la dose dans la fourchette de doses allant de 5 à 40 mg. La biodisponibilité absolue est denviron 90%.

La prise daliments ne modifie pas la concentration maximale ni lASC de la solifénacine.

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la solifénacine est denviron 600 litres. La solifénacine est fortement (environ 98%) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement à lα1-glycoprotéine acide.

La solifénacine est largement métabolisée dans le foie, essentiellement par liso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Il existe cependant dautres voies métaboliques qui peuvent contribuer au métabolisme de la solifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est denviron 9,5 L/h et la demi-vie délimination de la solifénacine est de 45 à 68 heures. Après administration orale, un métabolite pharmacologiquement actif (4R-hydroxy solifénacine) et trois métabolites inactifs (N-glycuronide, N-oxyde et 4R-hydroxy-N-oxyde de solifénacine) ont été identifiés dans le plasma, en plus de la solifénacine.

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine marquée par le ¹⁴C, on a retrouvé environ 70% de la radioactivité dans les urines et 23% dans les selles en lespace de 26 jours. Dans les urines, environ 11% de la radioactivité sont retrouvés sous forme de substance active inchangée ; environ 18% sous la forme du métabolite N-oxyde, 9% sous la forme du métabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8% sous la forme du métabolite 4R-hydroxy (métabolite actif).

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire en fonction de lâge. Des études ont montré quaprès ladministration de succinate de solifénacine (5 mg et 10 mg une fois par jour), lexposition à la solifénacine (exprimée par lASC) était comparable chez les sujets âgés en bonne santé (entre 65 et 80 ans) et les sujets jeunes en bonne santé (moins de 55 ans). Chez les personnes âgées, la vitesse moyenne dabsorption, exprimée par le tmax, était légèrement plus lente et la demi-vie délimination était augmentée denviron 20%.Ces différences, peu importantes, ont été considérées comme cliniquement négligeables.

La pharmacocinétique de la solifénacine na pas été étudiée chez lenfant et ladolescent.

Chez des patients souffrant dinsuffisance rénale légère à modérée, lASC et la Cmax de la solifénacine ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des sujets sains.

Chez des patients souffrant dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), lexposition à la solifénacine était significativement plus importante que chez les témoins, avec des augmentations de Cmax denviron 30%, de lASC de plus de 100% et de t½ de plus de 60%. Il existe une relation statistiquement significative entre la clairance de la créatinine et la clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique de la solifénacine na pas été étudiée chez les patients hémodialysés.

En cas dinsuffisance hépatique modérée (score de Child-Plugh de 7 à 9), la valeur de Cmax est inchangée, lAUC augmente de 60% et t½ est doublée. La pharmacocinétique de la solifénacine na pas été étudiée chez des patients souffrant dinsuffisance hépatique sévère.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, fertilité, développement embryoftal, génotoxicité et cancérogénicité, nont pas révélé de risque particulier pour lHomme. Lors dune étude du développement pré et postnatal chez la souris, ladministration de solifénacine aux mères pendant lallaitement a entraîné une diminution dose-dépendante du taux de survie en post-partum et du poids des petits ainsi quun ralentissement du développement staturo-pondéral à des degrés cliniquement pertinents. Une augmentation de la mortalité liée à la dose, sans signes cliniques précurseurs, sest produite chez des jeunes souris traitées à partir du 10^ème ou du 21^ème jour après leur naissance avec des doses atteignant un effet pharmacologique ; les deux groupes avaient une mortalité plus élevée par rapport à des souris adultes. Chez les jeunes souris traitées à partir du 10^ème jour après leur naissance, lexposition plasmatique était plus élevée que chez les souris adultes ; à partir du 21^ème jour après leur naissance, lexposition systémique était comparable à celle des souris adultes. Les implications cliniques de laugmentation de la mortalité chez les jeunes souris ne sont pas connues.

Noyau: amidon de maïs, lactose monohydraté, hypromellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage: macrogol 8000, talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

Après première ouverture des flacons, les comprimés peuvent être conservés pendant 6 mois. Maintenir le flacon hermétiquement fermé.

3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

	Placebo	VESICARE 5 mg une fois par jour	VESICARE 10 mg une fois par jour	Toltérodine 2 mg deux fois par jour
Nombre de mictions par 24 heures
Valeur initiale moyenne	11,9	12,1	11,9	12,1
Réduction moyenne par rapport à la valeur	1,4	2,3	2,7	1,9
initiale
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(12 %)	(19 %)	(23 %)	(16 %)
n	1138	552	1158	250
Valeur de p*		<0,001	<0,001	0,004
Nombre d'épisodes de miction impérieuse par 24 heures
Valeur initiale moyenne	6,3	5,9	6,2	5,4
Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale	2,0	2,9	3,4	2,1
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(32 %)	(49 %)	(55 %)	(39 %)
n	1124	548	1151	250
Valeur de p*		<0,001	<0,001	0,031
Nombre d'épisodes d'incontinence par 24 heures
Valeur initiale moyenne	2,9	2,6	2,9	2,3
Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale	1,1	1,5	1,8	1,1
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(38 %)	(58 %)	(62 %)	(48 %)
n	781	314	778	157
Valeur de p*		<0,001	<0,001	0,009
Nombre d'épisodes de nycturie par 24 heures
Valeur initiale moyenne	1,8	2,0	1,8	1,9
Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale	0,4	0,6	0,6	0,5
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(22 %)	(30 %)	(33 %)	(26 %)
n	1005	494	1035	232
Valeur de p*		0,025	<0,001	0,199
Volume évacué par miction
Valeur initiale moyenne	166 mL	146 mL	163 mL	147 mL
Augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale	9 mL	32 mL	43 mL	24 mL
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(5 %)	(21 %)	(26 %)	(16 %)
n	1135	552	1156	250
Valeur de p*		<0,001	<0,001	<0,001
Nombre de protections utilisés par 24 heures
Valeur initiale moyenne	3,0	2,8	2,7	2,7
Réduction moyenne par rapport à la valeur initiale	0,8	1,3	1,3	1,0
Modification (en %) par rapport à la valeur initiale	(27 %)	(46 %)	(48 %)	(37 %)
n	238	236	242	250
Valeur de p*		<0,001	<0,001	0,010