RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 18/09/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine (atorvastatine calcique trihydraté).

Excipient: 42,5 mg de lactose anhydre par comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe, lisse d'un côté et avec le marquage «10» sur l'autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE MYLAN est indiquée en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer des taux élevés de cholestérol total, de LDL cholestérol, d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire incluant l'hypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (de type IIA, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et à d'autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE MYLAN est également indiquée pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL cholestérol de chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d'autres traitements hypolipidémiants (tel que l'aphérèse du LDL-C) ou en cas d'indisponibilité de ce type de traitement.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à risque élevé de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs à risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration orale

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE MYLAN, le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard; ce régime sera ensuite continué pendant la durée du traitement par ATORVASTATINE MYLAN.

La posologie initiale est de 10 mg une fois par jour. La posologie devra être adaptée individuellement en fonction du taux initial de LDL cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse au traitement de chaque patient.

L'adaptation posologique devra se faire en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

La prise d'atorvastatine se fera en une seule prise quotidienne, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie mixte

Une dose de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients. La réponse thérapeutique s'observe en 2 semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. L'effet se maintient lors de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mg d'atorvastatine. La posologie sera ensuite adaptée de manière individuelle toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. Ensuite, la dose pourra être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg/jour ou bien, un chélateur de l'acide biliaire pourra être associé à une dose de 40 mg d'atorvastatine une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Dans une étude d'utilisation compassionnelle réalisée chez 64 patients, des données relatives aux récepteurs du LDL cholestérol ont été mesurées chez 46 patients. Chez ces 46 patients recevant jusqu'à 80 mg d'atorvastatine par jour, la diminution moyenne du LDL-cholestérol était de 21 %.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine est comprise entre 10 et 80 mg par jour. Chez ces patients, ATORVASTATINE MYLAN devra être utilisée en association aux autres traitements hypolipidémiants tel que l'aphérèse du LDL cholestérol ou lorsque de tels traitement ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, une posologie de 10 mg par jour a été utilisée. Des posologie plus élevées peuvent s'avérer nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Les anomalies de la fonction rénale n'ont pas d'influence sur les concentrations plasmatique de l'atorvastatine. Il en est de même pour les effets lipidiques de l'atorvastatine. De ce fait, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques à celles observées dans la population générale.

Enfants

L'utilisation en pédiatrie doit être réservée aux spécialistes.

L'expérience chez l'enfant est limitée à un faible nombre de sujets (âgés de 4 - 17 ans) atteints de dyslipidémies sévères, telles que l'hypercholestérolémie familiale homozygote. La dose initiale recommandée dans cette population est de 10 mg d'atorvastatine par jour. Un nombre limité d'enfants a été traité par des doses allant jusqu'à 80 mg par jour. Des posologies supérieures à 20 mg par jour n'ont pas été étudiées chez des enfants âgés de moins de 18 ans. Les données de sécurité sur le développement n'ont pas été évaluées dans cette population.

4.3. Contre-indications

L'ATORVASTATINE MYLAN est contre-indiquée chez les patients présentant une:

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament,

· affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN),

· myopathie,

· en cas de grossesse, au cours de l'allaitement, chez les femmes en âge de procréer et ne prenant pas de mesures de contraception fiables (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis ensuite régulièrement ainsi qu'en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une altération hépatique.

En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à normalisation. En cas d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, la dose d'ATORVASTATINE MYLAN devra être diminuée ou le traitement arrêté (voir rubrique 4.8).

L'atorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l'étude. Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. En conséquence, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets musculaires

Le traitement par les inhibiteurs de l'HMG CoA reductase (statines), est associé à l'apparition de myalgie, myopathie, et très rarement de rhabdomyolyse. Comme les autres inhibiteurs de l'HMG CoA reductase, l'atorvastatine, peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement mortelle caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.

Avant initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré dans les situations suivantes:

· Insuffisance rénale;

· Hypothyroïdie;

· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques;

· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate;

· Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessives d'alcool;

· Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité du contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Dans ces situations une évaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence d'autres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas. En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant le traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre;

· Si ces symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement par atorvastatine, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à une dose plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou de diagnostic ou de suspicion de rhabdomyolyse.

· Le risque de rhabdomyolyse est majoré lors de l'association d'atorvastatine et de médicaments pouvant augmenter sa concentration plasmatique tels que la ciclosporine, l'érythromycine, la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, la nefazodone, l'acide nicotinique, le gemfibrozil, les fibrates ou les inhibiteurs de la protéase du VIH. Le risque de myopathie peut également être augmenté en association avec l'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible. Si l'association s'avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants devra être soigneusement évalué.

· Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, la posologie la plus faible d'atorvastatine doit être utilisée (voir rubrique 4.5).

Un arrêt temporaire du traitement par atorvastatine peut-être nécessaire au cours d'un traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le risque de myopathie lors d'un traitement par ATORVASTATINE MYLAN comme pour les autres médicaments de la classe thérapeutique augmente en cas d'association avec la ciclosporine, les fibrates, les antibiotiques de type macrolides y compris l'érythromycine, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase du VIH ou l'acide nicotinique. Dans de rares cas, cette association a entraîné une rhabdomyolyse accompagnée d'une insuffisance rénale secondaire à une myoglobinurie. Lorsque l'association de l'atorvastatine à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque d'une telle association devra être soigneusement évalué. Une dose initiale plus faible d'atorvastatine est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. En cas d'association avec la ciclosporine, la clarithromycine et l'itraconazole, la plus faible dose d'atorvastatine doit être utilisée. Chez ces patients, une surveillance clinique étroite sera mise en place (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Des interactions peuvent se produire lorsque ATORVASTATINE MYLAN est administrée avec d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que la ciclosporine, les antibiotiques macrolides dont l'érythromycine et la clarithromycine, la néfazodone, les antifongiques azolés dont l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH). L'administration concomitante de ces médicaments peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. Par conséquent, des précautions particulières d'emploi doivent s'appliquer en cas d'association de l'atorvastatine à ces médicaments (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs des transporteurs

L'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée par 7,7 lors de l'association de 10 mg d'atorvastatine à 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine. Lorsque l'association de l'atorvastatine et de la ciclosporine s'avère nécessaire, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg.

+ Erythromycine, clarithromycine

L'érythromycine et la clarithromycine sont des inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4.

Une augmentation de 33 % de l'exposition totale à l'atorvastatine a été observée lors de l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine par jour et de 500 mg d'érythromycine quatre fois par jour.

L'exposition à l'atorvastatine a été multipliée par 3,4 lors de l'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour et de 500 mg d'érythromycine deux fois par jour.

Si l'association de clarithromycine et d'atorvastatine s'avère nécessaire, une dose d'entretien plus faible d'atorvastatine est recommandée. Les patients nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés sur le plan clinique.

+ Itraconazole

Lors de l'administration concomitante de 20 à 40 mg d'atorvastatine et de 200 mg d'itraconazonle par jour, l'exposition à l'atorvastatine a été augmentée de 1,5 à 2,3 fois.

Lorsque l'association s'avère nécessaire, une dose d'entretien plus faible d'atorvastatine est recommandée. Les patients nécessitant des doses supérieures à 40 mg doivent être surveillés sur le plan clinique.

+ Inhibiteurs de protéases

L'association d'atorvastatine et d'inhibiteurs de protéases, inhibiteurs connus du cytochrome P450 3A4, entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

+ Chlorydrate de diltiazem

L'administration concomitante de 40 mg d'atorvastatine et de 240 mg de diltiazem entraîne une augmentation de l'exposition d'atorvastatine de 51 %.

Chez ces patients, une surveillance clinique doit être mise en place après le début du traitement par diltiazem ou en cas de modification de la posologie.

+ Ezétimibe

L'utilisation d'ezétimibe seul est associée à des cas myopathie.

Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui inhibent le cytochrome 3A4 et qui peuvent donc augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ce cytochrome. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse conduit à une augmentation de 37 % de l'ASC de l'atorvastatine et une réduction de 20,4 % de l'ASC du métabolite orthohydroxy actif.

De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 l par jour pendant 5 jours) multiplient l'ASC de l'atorvastatine par 2,5 et celle des inhibiteurs actifs de l'HMG-CoA réductase (atorvastatine et ses métabolites) par 1,3. La consommation de quantités importantes de jus de pamplemousse lors d'un traitement par atorvastatine est donc déconseillée.

+ Inducteurs du cytochrome P450 3A4

L'association d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que l'efavirenz, la rifampicine, le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique de l'atorvastatine.

En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

+ Verapamil et amiodarone

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et le verapamil et entre l'atorvastatine et l'amiodarone n'a été réalisée. Le vérapamil et l'amiodarone sont des inhibiteurs connus du CYP 3A4 et l'association avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine.

+ Digoxine:

A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine ne sont pas modifiées en cas d'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine.

Cependant, les concentrations plasmatiques de digoxine augmentent d'environ 20 % après administration concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour.

Cette interaction peut s'expliquer par l'inhibition de la protéine de transport transmembranaire ou glycoprotéine-P.

Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de manière adéquate.

+ Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral contenant de la noréthindrone et de l'éthinyl estradiol a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinyl estradiol. Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses de contraceptifs oraux.

+ Amlodipine

Une étude d'interaction chez le sujet sain a montré que l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine et de 10 mg d'amlodipine entraînait une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine de 18 %.

+ Gemfibrozil/Fibrates

L'utilisation de fibrates seuls a été occasionnellement associée à une myopathie. Le risque de myopathie induite par l'atorvastatine peut être augmenté en cas d'association avec les fibrates (voir rubrique 4.4). L'association de 600 mg de gemfibrozil deux fois par jour a entraîné une augmentation de 24 % de l'exposition à l'atorvastatine.

+ Antiacide

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'une suspension orale d'anti-acide contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium diminue les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs d'environ 35 %. La diminution du taux de LDL-C n'est cependant pas modifiée.

+ Warfarine

L'association d'atorvastatine et de warfarine entraîne pendant les premiers jours du traitement une légère diminution du temps de prothrombine, ce taux revenant à la normale dans les 15 premiers jours de traitement par atorvastatine. Cependant, en cas d'association de warfarine et d'atorvastatine, les patients devront être étroitement surveillés.

+ Colestipol

L'association d'atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25 % des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Les effets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

+ Phénazone

L'association de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone a entraîné un effet limité ou indétectable sur la clairance de la phénazone.

+ Cimetidine

Aucune interaction n'a été observée dans l'étude d'interaction réalisée entre la cimétidine et l'atorvastatine.

+ Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été réalisée, cependant, des effets sévères musculaires tels que des rhabdomyolyses ont été rapportés avec l'association depuis la mise sur le marché des deux spécialités.

Une surveillance étroite des patients doit être mise en place, incluant le contrôle des CPK et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

ATORVASTATINE MYLAN est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures de contraception adéquates. La sécurité d'emploi de l'atorvastatine pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas encore été établie (voir rubrique 4.3)

Des études chez l'animal ont montré que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase pouvaient modifier le développement embryonnaire et fœtal. Chez le rat, après exposition des femelles à des doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique systémique), le développement de la progéniture a été retardé et la survie postnatale a été diminuée.

Allaitement

Chez les rats, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont identiques à celles retrouvées dans le lait. L'excrétion de ce médicament ou de ses métabolites dans le lait humain n'est pas établie (voir rubrique 5.3).

Fertilité

Dans les études menées chez l'animal, l'atorvastatine n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le mâle ou la femelle à des doses jusqu'à 175 et 225 mg/kg/jour, respectivement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'y a pas de preuves d'effets indésirables rapportés suggérant que les patients prenant de l'atorvastatine aurait une baisse de l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été le plus souvent légers et transitoires. Moins de 2 % des patients ont été exclus des essais cliniques en raison d'effets indésirables liés à l'atorvastatine.

Les effets les plus fréquents (1 % ou plus) associés au traitement par l'atorvastatine et rapportés dans les essais cliniques étaient:

Affections du système nerveux: céphalées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration: asthénie

Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, dyspepsie, nausées, flatulences, constipation, diarrhée

Affections psychiatriques: insomnie

Affections musculo-squelettiques et systémiques: myalgie

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG CoA reductase, des augmentations des taux de transaminases sériques ont été rapportées chez des patients traités par l'atorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires, et ne nécessitaient pas l'interruption du traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,7 % des patients traités par atorvastatine. L'incidence de ces anomalies a été de 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % et 2,3 % pour les doses de 10, 20, 40 et 80 mg, respectivement. Ces élévations ont été réversibles chez tous les patients.

Des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5 % des patients traités par l'atorvastatine. Des taux 10 fois supérieurs à la limite ont été rapportés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine. Parmi ces patients, 0,1 % présentaient aussi des douleurs, une sensibilité ou une faiblesse musculaire.

Les autres événements indésirables qui ont été rapportés au cours des essais cliniques de l'atorvastatine sont classés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence.

Le tableau ci-dessous énumère les effets indésirables selon les données obtenues lors d'études cliniques et dans le cadre de l'expérience post-marketing.

Les fréquences estimées des effets secondaires sont les suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique; des mesures d'accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en œuvre.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Code ATC: C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs présentant une affinité importante pour les LDL (récepteur LDL).

L'atorvastatine diminue la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et la synthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine a montré son efficacité à diminuer le taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipidémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les concentrations de cholestérol total (30 % - 46 %), de LDL-C (41 % - 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % - 50 %), et de triglycérides (14 % - 33 %). L'atorvastatine a entrainé une augmentation variable mais faible de l'apolipoprotéine A1 sans démonstration d'effet dose-réponse.

L'analyse des bases de données cliniques actuelles de 24 études complètes montre que l'atorvastatine augmente le cholestérol-HDL et diminue les rapports LDL/HDL et cholesterol total/HDL.

Ces résultats sont également observés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale, ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'accidents et de mortalité cardiovasculaires.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l'effet sur l'athérosclerose coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeure basale (critère principal de l'étude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02).

Une réduction moyenne de 36,4 % de la protéine C réactive (CRP) dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p<0,0001) a été observée.

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl. Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholesterol total de 34,1 % (groupe pravastatine: -18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine: -6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine: -22,0 %, p < 0,0001).

L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine: +5,6 %, p = NS).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentaient des taux de cholestérol total (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseurs (amlodipine ou aténolol), associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

¹ Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans.

IDM = infarctus du myocarde.

La diminution de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 vs 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Les analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes qui n'a pu être établi chez les femmes, peut être en raison du faible nombre d'évènements dans ce sous groupe.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseurs initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

¹ Sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde; AVC = accident vasculaire cérébral

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C initial du patient.

Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p=0,0592).

Récidives des AVC

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC fatal ou non fatal (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95 %: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95 %: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait (p=0,01) la fréquence des accidents ischémiques, 9,2 % (218/2365) versus 11,6 % (274/2 366) sous placebo, et augmentait (p=0,02) la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo.

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06; (intervalle de confiance à 95 %: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 % 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo) soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61).

Le risque d'AVC ischémique était plus faible pour ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95 %: 0,57-1,02).

Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité toutes causes confondues était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients un antécédent d'infarctus lacunaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Métabolisme

L'atorvastatine est largement métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.

A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est identique à celle de l'atorvastatine.

Environ 70 % de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, le produit ne semble par subir un cycle entéro-hépatique important.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme.

La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations spéciales

Sujet âgé: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependant comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes.

Enfant: aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

Sexe: les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes les hommes (chez les femmes: C_max environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité clinique, aucune différence significative d'effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale: l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique: les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh).

5.3. Données de sécurité préclinique

L'atorvastatine n'est pas carcinogène chez le rat. La dose maximale utilisée était 63 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme (soit 80 mg/jour) calculée en mg/kg et 8 à 16 fois supérieure sur la base des valeurs de l'ASC_{0- 24} déterminées par l'activité inhibitrice totale.

Au cours d'une étude de deux ans réalisée chez la souris, les incidences d'adénome hépatocellulaire chez le mâle et de carcinome hépatocellulaire chez la femelle étaient augmentées à la dose maximale utilisée, celle-ci étant 250 fois supérieure à la dose maximale utilisée chez l'homme, calculée en mg/kg. L'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure sur la base des valeurs de l'ASC_{0- 24}.

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 études réalisées in vitro avec ou sans activation métabolique et dans un test in vivo.

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité des mâles ou des femelles à des doses respectives d'atorvastatine de 175 et 225 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Silice colloïdale anhydre

Carbonate de sodium anhydre

Cellulose microcristalline anhydre

L-Arginine

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Hydroxypropylcellulose

Stéarate de magnésium

Pelliculage:

Opadry AMB OY-B-28920 :

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Lécithine de soja

Gomme xanthane (E415)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Flacons opaques (PEHD) :

18 mois.

Après première ouverture: à utiliser dans les 3 mois.

Plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) :

2 ans.

Plaquettes opaques (Aclar/PVC/Aluminium) :

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 28, 30, 90 comprimés en flacon opaque PEHD et bouchon PP.

10, 28, 30, 90 et 100 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) ou sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

Conditionnements hospitaliers :

100, 200, 250 et 500 comprimés en flacon opaque PEHD et bouchon PP.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les médicaments non utilisés ou les déchets provenant de ces médicaments doivent être recyclés selon les exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69 800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 222 840-5 ou 34009 222 840 5 7 : 10 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 222 841-1 ou 34009 222 841 1 8 : 28 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 222 842-8 ou 34009 222 842 8 6 : 30 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 416 467-8 ou 34009 416 467 8 2 : 90 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 416 468-4 ou 34009 416 468 4 3 : 100 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 224 993-3 ou 34009 224 993 3 8 : 28 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 224 995-6 ou 34009 224 995 6 7 : 30 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 224 996-2 ou 34009 224 996 2 8 : 90 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 275 843-9 ou 34009 275 843 9 8 : 28 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

· 275 845-1 ou 34009 275 844 5 9 : 30 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

· 275 845-1 ou 34009 275 845 1 0 : 90 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.