RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/11/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATRACURIUM HOSPIRA 10 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bésilate d'atracurium ......................................................................................................................... 10 mg

Quantité correspondant en atracurium ............................................................................................... 7,5 mg

Pour 1 ml.

Une ampoule de 2,5 ml contient 25 mg de bésilate d'atracurium

Une ampoule de 5 ml contient 50 mg de bésilate d'atracurium

Un flacon de 25 ml contient 250 mg de bésilate d'atracurium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le bésilate d'atracurium injectable est indiqué comme adjuvant de l'anesthésie générale lors des interventions chirurgicales afin de relâcher les muscles striés et de faciliter l'intubation endotrachéale et la ventilation assistée. Il est également indiqué pour faciliter la ventilation assistée en unité de soins intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adjuvant de l’anesthésie générale

Le bésilate d'atracurium doit être administré par voie intraveineuse uniquement. Le bésilate d'atracurium ne doit pas être utilisé en injection intramusculaire car il risquerait de provoquer une irritation tissulaire et aucune donnée clinique n'existe concernant cette voie d'administration.

Afin d’éviter de provoquer une angoisse chez le patient, le bésilate d'atracurium ne sera administré que lorsque le patient sera inconscient. La solution injectable de bésilate d'atracurium ne doit pas être mélangée dans la même seringue ou administrée simultanément avec la même aiguille à des solutés alcalins (par ex. solutions de barbituriques).

Comme avec tous les curares, une surveillance des fonctions neuromusculaires (monitorage) est recommandée lors de l’utilisation de bésilate d’atracurium afin d'ajuster individuellement la posologie.

Intubation

Bolus initial

Une dose initiale de bésilate d'atracurium de 0,3 à 0,6 mg/kg (selon la durée de la curarisation souhaitée) administrée en bolus, est recommandée. Elle assurera une relaxation suffisante pendant 15 à 35 minutes environ.

L'intubation endotrachéale est généralement possible 90 à 120 secondes après l'injection intraveineuse de 0,5 à 0,6 mg/kg. Un bloc neuromusculaire maximal est obtenu en général 3 à 5 minutes après l’administration. Le temps de récupération spontanée après la fin du bloc complet est d’environ 35 minutes (rétablissement de la fonction neuromusculaire à 95% par rapport à la normale).

Bien que l’effet de l’atracurium soit potentialisé (d’environ 35%) par une anesthésie à l'isoflurane ou à l'enflurane, une dose initiale identique de bésilate d'atracurium (0,3 à 0,6 mg/kg) peut être administrée pour l'intubation à condition que son administration précède celle de ces anesthésiques inhalés. Cependant, lorsque la dose initiale d'atracurium est administrée après obtention d'une anesthésie stable à l'isoflurane ou l'enflurane, la dose d'atracurium devra être réduite d’un tiers. Une moindre réduction de la dose devra être envisagée en cas d'anesthésie concomitante à l'halothane, en effet, l’halothane potentialise faiblement l’action de l’atracurium (environ 20%).

Doses d'entretien

Injection I.V. intermittente : lors d'interventions chirurgicales prolongées, le bloc neuromusculaire peut être maintenu par des doses d'entretien de 0,1 à 0,2 mg/kg de bésilate d'atracurium. Généralement, en cas d’anesthésie équilibrée, en utilisant des doses d'entretien de 0,1 mg/kg, la première dose est administrée 20 à 45 minutes après le bolus initial, puis à intervalles de 15 à 25 minutes ; cependant l’administration de doses d’entretien est déterminée par les besoins individuels et la réponse du patient. L’administration de doses supplémentaires successives n’entraîne pas d’augmentation du blocage neuromusculaire.

Utilisation en perfusion : après un bolus initial d’atracurium, le bloc neuromusculaire peut être maintenu, lors d’interventions chirurgicales prolongées, par administration d’atracurium en perfusion intraveineuse continue de 0,3 à 0,6 mg/kg/h. La perfusion ne doit être débutée qu’après avoir obtenu une récupération spontanée après le bolus initial.

Les solutions de bésilate d'atracurium pour perfusion peuvent être préparées en mélangeant la solution injectable de bésilate d'atracurium à un solvant de dilution approprié (voir ci-dessous) afin d’obtenir une concentration de bésilate d'atracurium de 0,5 à 5 mg/ml.

Lors d’une intervention chirurgicale cardiopulmonaire avec circulation extra-corporelle, le bésilate d’atracurium peut être administré en perfusion, en utilisant les débits de perfusion recommandés. L'hypothermie induite à 25-26°C réduit la vitesse de dégradation de l'atracurium, par conséquent, le bloc neuromusculaire complet peut être maintenu en diminuant le débit de perfusion environ de moitié.

Compatibilité avec les liquides de perfusion : la solution injectable de bésilate d’atracurium diluée à 0,5 mg/ml avec les liquides de perfusion suivants et conservée à 30°C à l’abri de la lumière est stable pendant les durées indiquées ci-dessous.

La solution injectable de bésilate d’atracurium diluée à 5 mg/ml avec les liquides de perfusion suivants et conservée à 30°C à l’abri de la lumière dans des seringues en plastique de 50 ml, est stable pendant les durées indiquées ci-dessous :

Réversion du bloc neuromusculaire

Le bloc neuromusculaire induit par l'atracurium peut être levé par l’administration d’un anticholinestérasique tel la néostigmine ou la pyridostigmine, généralement associé à un anticholinergique de type atropine ou glycopyrronium afin de prévenir les effets indésirables muscariniques de l'anticholinestérasique. Sous anesthésie équilibrée, la réversion peut habituellement être envisagée environ 20 à 35 minutes après la dose initiale d'atracurium, ou environ 10 à 30 minutes après la dernière dose d'entretien, lorsque la récupération de la contraction musculaire a débuté. La réversion complète du bloc neuromusculaire est obtenue en général 8 à 10 minutes après administration de l’agent décurarisant.

De rares cas de difficulté respiratoire, probablement dus à une réversion incomplète, ont été rapportés après réversion pharmacologique du bloc neuromusculaire induit par l'atracurium. Comme pour les autres produits de cette classe, le risque de bloc neuromusculaire résiduel est augmenté lorsque la levée du bloc est initiée à un niveau de bloc profond ou en cas d’utilisation de doses insuffisantes d’agents antagonistes.

Facilitation de la ventilation assistée chez les patients en unité de soins intensifs

Après un bolus initial facultatif de 0,3 à 0,6 mg/kg, le bloc neuromusculaire peut être maintenu par administration de bésilate d'atracurium en perfusion continue de 11 à 13 µg/kg/min (0,65 à 0,78 mg/kg/h). Il existe une grande variabilité individuelle et la posologie peut augmenter ou diminuer avec le temps. Des débits de perfusion aussi faibles que 4,5 µg/kg/min (0,27 mg/kg/h) ou aussi élevés que 29,5 µg/kg/min (1,77 mg/kg/h) sont nécessaires chez certains patients.

La vitesse de récupération spontanée du bloc neuromusculaire après une perfusion de bésilate d'atracurium chez un patient en USI est indépendante de la durée d'administration.

La récupération spontanée jusqu'à un T4/T1 > 0,75 (proportion de la hauteur de la quatrième stimulation par rapport à la première dans un train de quatre) se produit approximativement en 60 minutes. Une fourchette de 32 à 108 minutes a été observée au cours des essais cliniques.

Adaptations posologiques

Utilisation chez l'enfant : la posologie chez l’enfant de plus d’un mois est identique à celle recommandée chez l’adulte rapportée au poids corporel. Compte tenu de la grande variabilité individuelle de la réponse neuromusculaire chez l’enfant, un monitorage neuromusculaire est nécessaire.

Utilisation chez le nouveau-né : l’utilisation de l’atracurium n’est pas recommandée chez le nouveau-né en raison de l’insuffisance des données disponibles (voir rubrique 5.1).

Utilisation chez le sujet âgé : la dose standard d'atracurium peut être utilisée chez le sujet âgé, cependant une injection lente est recommandée.

Utilisation chez l'insuffisant rénal et/ou hépatique : aucune modification de posologie n'est nécessaire quel que soit le degré de l’insuffisance rénale ou hépatique, même au stade terminal.

Utilisation chez le sujet atteint d'une pathologie cardiovasculaire : en cas d'atteinte sévère, la dose initiale d'atracurium doit être administrée en injection lente d’au moins 60 secondes.

Voir aussi rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue ou présumée au produit.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le bésilate d'atracurium doit être administré uniquement par des personnes familiarisées avec les techniques de respiration artificielle et sous réserve de la disponibilité immédiate de matériel d'intubation endotrachéale permettant une assistance respiratoire adéquate, avec oxygénation sous pression positive et élimination du CO2. Le clinicien doit être prêt à assister ou contrôler la ventilation, et des anticholinestérasiques doivent être disponibles immédiatement en vue d'une réversion du bloc neuromusculaire.

L'atracurium n'a pas d'effets connus sur la vigilance, le seuil nociceptif ou la pensée. En chirurgie, il doit être utilisé uniquement avec une anesthésie générale adéquate.

Comme pour les autres curares, il peut y avoir une libération d'histamine chez les patients sensibles au cours de l'administration de bésilate d'atracurium. La prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux effets de l'histamine.

Ne pas administrer le bésilate d'atracurium injectable par voie intramusculaire.

Le bésilate d'atracurium injectable a un pH acide; par conséquent, il ne faut ni le mélanger à des solutés alcalins (par ex. solutions de barbituriques) dans la même seringue, ni l'administrer simultanément au travers de la même aiguille pendant la perfusion intraveineuse. En fonction du pH de tels mélanges, une inactivation du bésilate d'atracurium pourrait se produire, avec précipitation d'acide libre.

Lors du choix d'une veine de petit calibre pour l'injection, un rinçage par sérum physiologique doit être réalisé après l'injection. En cas d'administration d'autres anesthésiques au travers de la même aiguille ou canule à demeure, il est nécessaire de rincer chaque produit avec un volume adéquat de sérum physiologique.

L'atracurium peut produire des effets importants chez les patients qui présentent une myasthénie, un syndrome de Lambert-Eaton ou d'autres maladies neuro-musculaires dans lesquelles a été notée une potentialisation des curares non dépolarisants. Il est particulièrement important chez ces patients d'administrer une posologie réduite d'atracurium et d'utiliser un stimulant périphérique afin d'évaluer le bloc neuromusculaire. Les mêmes précautions doivent être prises chez les patients présentant des anomalies électrolytiques sévères.

Aux doses recommandées, l'atracurium est dépourvu de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, il n'empêche pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiques ou par la stimulation vagale au cours des interventions. Une bradycardie sous anesthésie peut donc être plus fréquente avec l'atracurium qu'avec les autres myorelaxants.

Comme pour d'autres curares non dépolarisants, un moindre effet de l'atracurium peut apparaître chez les brûlés. Chez ce type de patients, une augmentation des doses d'atracurium peut être nécessaire en fonction du temps écoulé depuis la survenue de la brûlure et de l'étendue de celle-ci.

Le bésilate d'atracurium doit être administré en un minimum de 60 secondes chez les patients pouvant présenter une sensibilité inhabituelle aux hypotensions, par exemple les hypovolémiques.

Le bésilate d'atracurium injectable est hypotonique et ne doit pas être perfusé dans la même tubulure qu'une transfusion sanguine.

Une surveillance périodique des valeurs de créatine phosphokinase (CPK) doit être envisagée chez les patients asthmatiques recevant de fortes doses de corticostéroïdes et d'agents bloquants neuromusculaires en unité de soins intensifs.

Il convient de prendre des précautions particulières en cas d'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curares, une réaction allergique croisée pouvant se produire avec ces agents.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Comme pour d'autres curares non dépolarisants, l'intensité et/ou la durée des effets de l'atracurium peuvent être augmentées; cela résulte d'une interaction avec les agents suivants:

+ Anesthésiques en inhalation:

L'atracurium est potentialisé par une anesthésie à l'isoflurane, au desflurane, au sévoflurane, à l'enflurane, et seulement de façon marginale par une anesthésie à l'halothane.

+ Antibiotiques

Aminosides, polymyxines, spectinomycine, tétracyclines, lincomycine, clindamycine et vancomycine.

+ Anti-convulsivants (administration unique)

Pphénytoïne, carbamazépine.

+ Anti-arythmiques

Anesthésiques locaux tels que lidocaïne, procaïnamide et quinidine.

+ Bêta-bloquants

Propranolol, oxprénolol.

+ Anti-rhumatismaux

Chloroquine, d-penicillamine.

+ Inhibiteurs calciques

Diltiazem, nicardipine, nifédipine, vérapamil.

+ Diurétiques

Furosémide, thiazides, acétazolamide et potentiellement mannitol.

+ Ganglioplégiques

Trimétaphan, hexaméthonium.

+ Autres

Dantrolène, sulfate de magnésium par voie parentérale, chlorpromazine, stéroïdes, kétamine, sels de lithium et quinine.

Rarement, certains médicaments cités ci-dessus peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique. Dans ces cas, une sensibilité accrue à l'atracurium est attendue.

L'administration d'une association d'un curare non dépolarisant à l'atracurium peut induire un degré de bloc neuromusculaire supérieur à ce que produirait normalement une dose totale équipotente d'atracurium. L'effet synergique éventuel est variable d'une association médicamenteuse à l'autre.

Un myorelaxant dépolarisant tel le chlorure de suxaméthonium ne doit pas être administré pour prolonger le bloc neuromusculaire d'un curare non dépolarisant tel que l'atracurium car cela risque de provoquer un bloc complexe difficile à antagoniser par les anticholinestérasiques.

L'utilisation préalable de suxaméthonium raccourcit d'environ 2 à 3 minutes le délai d'action (jusqu'au bloc maximum) et peut augmenter la profondeur du bloc neuromusculaire induit par l'atracurium. Par conséquent, la dose initiale d'atracurium doit être réduite et elle ne doit pas être administrée avant que le patient ait récupéré des effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium.

L'utilisation concomitante des corticostéroïdes par voie intraveineuse et des curares antagonise le bloc neuromusculaire. De plus l'administration prolongée de cette association peut augmenter le risque de myopathie et/ou sa sévérité, et, par conséquent, provoquer une paralysie flasque prolongée après l'arrêt du curare. La myopathie est généralement réversible avec récupération en plusieurs mois.

L'apparition du bloc neuromusculaire peut être retardée et sa durée raccourcie chez les patients sous traitement antiépileptique au long cours (par ex. carbamazépine, phénytoïne). Toutefois, si les anti-convulsivants sont donnés de façon isolée, les effets du bloc neuromusculaire peuvent être accrus.

Un monitorage neuromusculaire maintenu jusqu'à décurarisation complète doit en principe permettre de détecter la plupart des interactions. Toutefois, une recurarisation pourrait survenir, dans le cas d'une couverture antibiotique postopératoire, par exemple.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'atracurium traverse la barrière placentaire, mais aucun effet indésirable n'a été mis en évidence chez le fœtus ou le nouveau-né. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets néfastes de l'atracurium sur le développement fœtal. Comme pour tous les curares, l'utilisation d'atracurium doit être évitée au cours du premier trimestre de grossesse, l'atracurium ne doit pas être utilisé au cours du second et du troisième trimestre sauf en cas de nécessité absolue.

Le bésilate d'atracurium peut être utilisé pour maintenir le relâchement musculaire au cours d'une césarienne puisqu'aux doses recommandées, il ne traverse pas le placenta de manière significative. Dans une étude ouverte, le bésilate d'atracurium (0,3 mg/kg) a été administré à 26 femmes enceintes au cours d'une césarienne. Bien que de faibles quantités de ce médicament aient traversé le placenta, aucun effet nocif imputable à l'atracurarium n'a été observé chez aucun des nouveau-nés. La possibilité d'une dépression respiratoire chez le nouveau-né doit toujours être envisagée après une césarienne au cours de laquelle un agent bloquant neuromusculaire a été administré.

Une anesthésie au cours du troisième trimestre de grossesse expose la mère au syndrome de Mendelson (pneumopathie acide par inhalation de suc gastrique). Si un myorelaxant est utilisé à l'induction de l'anesthésie, on devra privilégier un curare ayant un délai d'action bref, une durée d'action brève et un faible passage transplacentaire et il devra être utilisé à la plus faible dose nécessaire pour obtenir un relâchement neuromusculaire satisfaisant. Chez les patientes recevant du sulfate de magnésium, la réversion du bloc peut être insatisfaisante et la dose d'atracurium doit être réduite, selon les indications.

Allaitement

L'atracurium a un poids moléculaire relativement élevé et est fortement ionisé au pH physiologique: ces deux facteurs diminuent fortement le passage dans le lait. De plus, bien que le lait soit légèrement plus acide que le plasma, l'atracurium présent dans le lait serait rapidement dégradé. Toutefois, étant donné le risque potentiel de dépression respiratoire chez le nouveau-né, en particulier chez le prématuré, il est recommandé de surveiller étroitement le nouveau-né lorsque l'allaitement débute dans les 24 heures qui suivent l'administration d'atracurium.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il est déconseillé d'utiliser une machine potentiellement dangereuse ou de conduire un véhicule au cours des 24 heures qui suivent la complète disparition de l'action curarisante de l'atracurium.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par ordre décroissant de fréquence au sein de chaque système classe organe.

Comme avec la plupart des curares, il existe un risque d'effets indésirables évocateurs d'une libération d'histamine chez les sujets sensibles. Dans des essais cliniques (875 patients), des cas de rougeurs cutanées ont été signalés dans une fourchette comprise entre 1% à des doses allant jusqu’à 0,3 mg/kg et 29% aux doses de 0,6 mg/kg et plus. L'incidence des hypotensions transitoires s'échelonnait, respectivement, de 1 à 14% pour les posologies correspondantes.

Tableau des effets indésirables par fréquence d’Atracurium Hospira 10 mg/ml, solution injectable

Quelques cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathies ont été observés à la suite d'une administration prolongée de bésilate d'atracurium chez des patients en état grave en unité de soins intensifs. La plupart d'entre eux recevaient de manière concomitante des corticostéroïdes. Il n'a pas été établi de lien de cause à effet avec le traitement par l’atracurium.

Des convulsions ont été rapportées dans de rares cas chez des patients d'USI traités par l'atracurium en association avec plusieurs autres médicaments. Ces patients présentaient en général un ou plusieurs facteurs médicaux de risque de convulsions (par ex. traumatisme crânien, œdème cérébral, encéphalite virale, encéphalopathie hypoxique, urémie). Au cours des essais cliniques, il n’a pas été démontré de corrélation entre la concentration plasmatique de laudanosine et la survenue de convulsions.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les principaux signes de surdosage sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Les données sur le surdosage d'atracurium après administration parentérale sont limitées. Le risque d'un surdosage iatrogène peut être minimisé par une surveillance attentive de la contraction musculaire en réponse à une stimulation périphérique. Des doses excessives d'atracurium risquent de provoquer des symptômes dus à une augmentation de ses effets pharmacologiques habituels. Un surdosage peut majorer le risque de libération d'histamine et d'effets cardiovasculaires indésirables, en particulier l'hypotension. Si un traitement de soutien cardiovasculaire était nécessaire, il devrait comprendre un positionnement adéquat du patient, une administration hydrique et l'utilisation de traitements vasopresseurs si besoin. Il est essentiel de maintenir des voies aériennes libres avec une ventilation assistée sous pression positive jusqu'à l'obtention d'une respiration spontanée adéquate. Une sédation totale est nécessaire puisque l'atracurium n'altère pas la vigilance. La durée du bloc neuromusculaire peut être prolongée et une stimulation nerveuse périphérique doit être pratiquée pour surveiller la récupération. La récupération peut être accélérée par l'administration d'un anticholinestérasique tel que la néostigmine ou la pyridostigmine associé à un anticholinergique du type atropine dès l'observation des premiers signes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agent bloquant neuromusculaire non dépolarisant, code ATC : M03A C04.

Le bésilate d'atracurium est un agent bloquant neuromusculaire non dépolarisant (code ATC M03A C04) à durée d'action intermédiaire, administré par voie intraveineuse pour provoquer un relâchement des muscles striés.

Les agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants antagonisent l'action du neurotransmetteur acétylcholine en se liant d'une manière compétitive aux sites des récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice de la jonction neuro-musculaire ; ces effets peuvent être inhibés ou neutralisés par l'administration d'anticholinestérasiques tels que la néostigmine ou la pyridostigmine.

Comme pour d'autres agents bloquants neuromusculaires, le délai d'apparition de la paralysie est réduit, et la durée de l'effet maximal est prolongée, avec des doses croissantes d'atracurium.

Une fois débutée, la récupération de l'effet bloquant neuromusculaire de l'atracurium se poursuit plus rapidement que dans le cas de la tubocurarine, de l'alcuronium et du pancuronium. Indépendamment de la dose d'atracurium, le laps de temps qui sépare le début de la récupération (du bloc complet) et la récupération complète (mesurée par le rétablissement de la réponse tétanique à 95% par rapport à la normale) est de l'ordre de 30 minutes sous anesthésie équilibrée et de 40 minutes sous anesthésie à l'halothane, à l'enflurane ou à l'isoflurane. Des doses répétées n'ont pas d'effet cumulatif sur la vitesse de récupération.

Pour des doses initiales de bésilate d'atracurium allant jusqu'à 0,5 mg/kg, les taux plasmatiques d'histamine augmentent de 15% de façon dose-dépendante, mais les modifications hémodynamiques restent minimes dans cette fourchette de posologies. Après administration de 0,6 mg/kg de bésilate d'atracurium, les taux plasmatiques d'histamine ont augmenté de 92%, et sont corrélés avec une baisse transitoire (5 minutes) de la pression artérielle et un bref épisode (2 à 3 minutes) de rougeur de la peau. Bien que ces effets aient peu de signification clinique chez la plupart des patients, il faut faire attention au risque de libération importante d'histamine aux doses recommandées chez les individus sensibles ou chez les patients pour lesquels une libération importante d'histamine serait particulièrement dangereuse (par ex. patients atteints d'une pathologie respiratoire ou cardiovasculaire sérieuse).

Des études chez le porc sensible à l'hyperthermie maligne ont montré que le bésilate d'atracurium ne déclenche pas ce syndrome. La même constatation a été faite au cours d’études cliniques chez les patients présentant des antécédents d'hyperthermie maligne.

Le bésilate d'atracurium ne semble pas modifier la pression intra-oculaire, et est donc un produit adapté pour la chirurgie ophtalmique.

Population pédiatrique

Les données limitées de littérature chez le nouveau-né suggèrent une variabilité dans le délai d’action et la durée d’action de l’atracurium dans cette population, comparée aux enfants (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique humaine du bésilate d'atracurium, dans la fourchette posologique de 0,3 à 0,6 mg/kg, est essentiellement linéaire. Sa demi-vie d'élimination est de 20 minutes environ. La fixation protéique de l'atracurium est d'environ 82 %. Le volume de distribution de l'atracurium est de 0,16 l/kg et sa clairance plasmatique est d'environ 6,5 ml/min/kg. Il existe un passage placentaire chez l'Homme. Les ratios de concentration entre les veines ombilicales et les veines maternelles se situent entre 0,03 et 0,33 (moyenne de 0,12 ± 0,04).

Il n'y a pas de corrélation entre la durée du bloc neuromusculaire induit par l'atracurium et les taux plasmatiques de pseudocholinestérase, et cette durée n'est pas modifiée par l'absence de fonction rénale. Ceci est en accord avec les résultats d'études in vitro ayant démontré que l'atracurium est inactivé dans le plasma par deux voies non oxydatives; d'une part une hydrolyse ester, catalysée par des estérases non spécifiques, et d'autre part, une élimination d'Hofmann, réaction chimique non enzymatique qui se fait à pH physiologique et à la température corporelle. La vitesse de cette élimination d'Hofmann, principale voie d'élimination de l'atracurium, est augmentée à un pH supérieur ou des températures plus élevées et diminuée à un pH inférieur ou des températures plus basses.

L'expérience clinique limitée sur l'administration au long cours de bésilate d'atracurium montre des effets minimes de l'hémofiltration ou de l'hémodialyse sur les taux plasmatiques d'atracurium et de ses métabolites. Les effets de l'hémoperfusion sur les taux plasmatiques d'atracurium et de ses métabolites ne sont pas connus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Cancérogénèse / Mutagénèse

Il n'y a pas d'études de cancérogenèse. La recherche de mutations géniques imputables à l'atracurium chez les bactéries et de lésions chromosomiques au niveau de la moelle osseuse du rat a donné des résultats négatifs. Une réponse positive dans le test sur lymphomes de souris a été observée à des concentrations très élevées cytotoxiques. Cette unique réponse positive n'est pas significative du point de vue clinique.

Toxicité pour la reproduction

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets néfastes de l'atracurium sur le développement fœtal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide benzènesulfonique, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

La solution injectable d'ATRACURIUM HOSPIRA a un pH acide et ne peut être mélangée dans la même seringue avec des solutions alcalines (par exemple barbituriques en solution) ou administrée en perfusion intraveineuse simultanément avec la même aiguille.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

En cours d'utilisation, voir rubrique 4.2 pour la stabilité chimique et physique après dilution dans différentes solutions de perfusion. Cependant, d'un point de vue microbiologique, le produit est à utiliser immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Jeter tout résidu immédiatement après utilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C), ne pas congeler, conserver les ampoules ou le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,5 ml en ampoule de verre de type I; boîte de 5.

5 ml en ampoule de verre de type I; boîte de 5.

25 ml en flacon de verre de type I muni d'un bouchon en caoutchouc; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne contient pas de conservateur. Jeter tout résidu immédiatement après utilisation.

Ne pas utiliser si la solution est trouble ou si elle contient un précipité.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HOSPIRA France

17-19, rue Jeanne Braconnier

Immeuble Volta

92360 MEUDON-LA-FORET

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 571 387-4 ou 34009 571 387 4 5: 2,5 ml en ampoule (verre); boîte de 5.

· 571 388-0 ou 34009 571 388 0 6: 5 ml en ampoule (verre); boîte de 5.

· 571 389-7 ou 34009 571 389 7 4: 25 ml en flacon (verre) muni d'un bouchon en caoutchouc; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.