RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/10/2014
SEROPRAM 20 mg/0,5 ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de citalopram ............................................................................................................. 22,24 mg
Quantité correspondant à citalopram base ....................................................................................... 20,00 mg
Pour une ampoule de 0,5 ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).
4.2. Posologie et mode d'administration
Chez l'adulte
20 à 40 mg par jour.
La posologie minimale efficace est de 20 mg par jour et sera utilisée comme dose de départ. Une augmentation pourra se faire en fonction de la réponse clinique individuelle jusqu'à 40 mg par jour, dose maximale.
Durée du traitement
Leffet antidépresseur apparaît habituellement après 2 à 4 semaines de traitement.
Le traitement par antidépresseur est symptomatique. Le traitement dun épisode est de plusieurs mois (habituellement de lordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute.
La durée du traitement par la forme injectable de citalopram est limitée à 8 - 10 jours. Le relais sera ensuite pris par une forme orale de citalopram. Comme précisé ci-dessous, l'équivalence posologique dépendra de la forme orale envisagée. Pour la forme comprimé la dose utilisée sera identique à celle prescrite pour la forme injectable. En revanche, pour la forme solution buvable la dose devra être adaptée selon les équivalences présentées ci-dessous:
Forme injectable |
Comprimé |
Solution buvable |
20 mg |
20 mg |
16 mg soit 0,4 ml |
40 mg |
40 mg |
32 mg soit 0,8 ml |
Personnes âgées de plus de 65 ans
La posologie initiale chez le sujet âgé correspond à la moitié de la posologie habituellement recommandée, soit 10-20 mg par jour. La posologie maximum recommandée chez le sujet âgé est de 20 mg/jour.
Enfants et adolescents (< 18 ans)
SEROPRAM ne doit pas être utilisé pour traiter lenfant et ladolescent de moins de 18 ans.
Insuffisance hépatique
Une posologie initiale de 10 mg par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En fonction de la réponse individuelle, la posologie pourra être augmentée à 20 mg par jour. La vigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement réduite et laugmentation posologique sera particulièrement prudente (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique nest nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min), (voir rubrique 5.2).
Symptômes observés lors de larrêt du traitement
Larrêt brutal doit être évité. Lors de larrêt de traitement par citalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période dau moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés à larrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à larrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra être envisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissance posologique, mais de façon plus progressive.
Mode d'administration
La solution concentrée à 20 mg/0,5 ml de citalopram doit être diluée avec 250 ml de sérum physiologique ou de soluté glucosé à 5 %.
Ce médicament doit être administré exclusivement par perfusion intraveineuse lente en respectant la vitesse maximale de perfusion correspondant à 20 mg de citalopram base par heure (et sans injection "en bolus").
Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants :
· Hypersensibilité au citalopram ou à un des excipients (voir rubrique 6.1).
· Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, en l'absence de données.
· Association aux IMAO non sélectifs en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.5).
· Le citalopram ne doit pas être administré aux patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (y compris la sélégiline à une dose journalière supérieure à 10 mg/jour). Le citalopram ne doit pas être administré pendant 14 jours après larrêt dun IMAO irréversible ou pendant le temps spécifié dans les mentions légales dun IMAO réversible après larrêt de celui-ci.
Les IMAO ne doivent pas être administrés pendant sept jours après larrêt du citalopram.
· Association avec le pimozide (voir rubrique 4.5).
· Association avec le linézolide, sauf si une surveillance étroite et un contrôle de la pression artérielle sont possibles (voir rubrique 4.5).
· Chez les patients présentant un allongement acquis ou congénital de lintervalle QT.
· Association avec un autre médicament qui pourrait entraîner un allongement du QT (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traitement des personnes âgés et des patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisance hépatique, voir rubrique 4.2.
Utilisation chez lenfant et ladolescent de moins de 18 ans
Lutilisation de SEROPRAM est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement dopposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire lobjet dune surveillance attentive pour détecter lapparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose daucune donnée de tolérance à long terme chez lenfant et ladolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
Anxiété paradoxale
Certains patients souffrant de trouble panique peuvent présenter une exacerbation des symptômes anxieux en début de traitement par antidépresseur. Cette réaction paradoxale sestompe généralement au cours des 2 premières semaines de traitement. Il est donc conseillé de débuter le traitement à faible dose afin de réduire le risque de survenue de cet effet anxiogène (voir rubrique 4.2).
Hyponatrémie
De rares cas dhyponatrémie, probablement dus à une sécrétion inappropriée de lhormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec les ISRS. Cette hyponatrémie disparaît généralement à larrêt du traitement. Les femmes âgées semblent être plus à risque.
Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru didées suicidaires, dauto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusquà lobtention dune rémission significative. Lamélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusquà lobtention de cette amélioration. Lexpérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels SEROPRAM est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions demploi que celles mentionnées pour les patients souffrant dépisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant dautres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue didées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire lobjet dune surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse dessais cliniques contrôlés versus placebo sur lutilisation dantidépresseurs chez ladulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue dune aggravation clinique, lapparition didées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Akathisie/agitation psychomotrice
Lutilisation des ISRS/IRSNa a été associée au développement dune akathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent, ainsi que par une impossibilité à rester assis ou debout tranquillement. Ces troubles surviennent le plus souvent au cours des toutes premières semaines de traitement. Une augmentation de posologie peut être préjudiciable aux patients ayant développé ces symptômes.
Episodes maniaques
Une phase maniaque peut survenir chez les patients atteints de troubles bipolaires. Le citalopram doit être interrompu en cas daccès maniaque.
Convulsions
Les convulsions sont un risque potentiel avec les traitements antidépresseurs. Le citalopram devra être interrompu chez tout patient présentant des convulsions.
Le citalopram devra être évité chez les patients présentant une épilepsie instable. En cas dépilepsie contrôlée, une surveillance particulière des patients est recommandée. Le citalopram doit être interrompu en cas daugmentation de la fréquence des convulsions.
Diabète
Un traitement par ISRS chez les patients diabétiques peut perturber léquilibre glycémique. Un ajustement posologique de linsuline ou des antidiabétiques oraux peut savérer nécessaire.
Syndrome sérotoninergique
Des rares cas de syndromes sérotoninergiques ont été décrits chez les patients traités par ISRS. Des symptômes tels quune agitation, des tremblements, des myoclonies et une hyperthermie peuvent indiquer la survenue dun tel syndrome. Le traitement par citalopram devra être interrompu immédiatement et un traitement symptomatique instauré.
Traitements sérotoninergiques
Lassociation du citalopram à des traitements sérotoninergiques tels que le sumatriptan ou autres triptans, le tramadol, loxytriptan et le tryptophane doit être évitée.
Hémorragie
Des cas de saignements cutanés, tels que des ecchymoses, des anomalies du temps de saignement, des hémorragies gynécologiques, des saignements gastro-intestinaux, et dautres saignements cutanés ou muqueux ont été décrits avec les ISRS (voir rubrique 4.8). La prudence est recommandée, en particulier chez les patients traités par des traitements connus pour altérer la fonction plaquettaire ou tout autre médicament connu pour augmenter le risque hémorragique, ou chez les patients avec des antécédents de troubles hémorragiques.
E.C.T. (électroconvulsivothérapie)
En raison du peu de données cliniques disponibles sur l'administration dun ISRS simultanément à une électroconvulsivothérapie, la prudence est recommandée.
Millepertuis
La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables. Par conséquent, le citalopram et les préparations à base de plante contenant du millepertuis ne doivent pas être administrés de façon concomitante.
Symptômes observés lors de larrêt du traitement
Lapparition de symptômes de sevrage lors de larrêt du traitement est fréquente, particulièrement si larrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans une étude clinique de prévention des récidives, les effets indésirables rencontrés lors de larrêt du traitement surviennent chez environ 40 % des patients versus 20 % des patients qui continuent le traitement par citalopram.
Le risque de survenue de symptômes liés à larrêt du traitement peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie et limportance relative de la diminution de dose. Les réactions les plus souvent rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, perturbations sensorielles (incluant paresthésies et sensations de choc électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.
Généralement, ces symptômes sont dintensité légère à modérée, cependant, ils peuvent être dintensité sévère chez certains patients. Ils surviennent généralement durant les tous premiers jours darrêt de traitement, mais de très rares cas ont été rapportés chez des patients qui avaient par inadvertance oublié une prise.
Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et sestompent habituellement en moins de 2 semaines, bien quils puissent se prolonger dans certains cas (2 ou 3 mois, voire plus). Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement les doses de citalopram sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les impératifs du patient (voir rubrique 4.2).
Psychoses
Le traitement des patients psychotiques souffrant d'épisodes dépressifs peut entraîner une exacerbation des symptômes psychotiques.
Allongement de l'intervalle QT
Il a été démontré que le citalopram entraîne un allongement dose-dépendant de lintervalle QT. Des cas dallongement de lintervalle QT et darythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis sa commercialisation, en particulier chez les femmes et les patients présentant une hypokaliémie, un allongement de lintervalle QT pré-existant ou dautres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.5, 4.8 et 5.1).
La prudence est recommandée chez les patients souffrant de bradycardie ou ayant eu un infarctus du myocarde récent ou souffrant dune insuffisance cardiaque non compensée.
Des anomalies électrolytiques comme une hypokaliémie ou une hypomagnésémie augmentent le risque darythmie et doivent être corrigées avant de débuter un traitement par le citalopram.
Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traité par le citalopram, un contrôle de lélectrocardiogramme (ECG) doit être envisagé avant de débuter le traitement.
Si des signes darythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement par le citalopram, le traitement doit être arrêté et un ECG doit être effectué.
Mode dadministration
Ce médicament devra être administré exclusivement par perfusion intraveineuse lente en respectant la vitesse maximale de perfusion correspondant à 20 mg de citalopram base par heure (et sans injection "en bolus") (voir rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
Dun point de vue pharmacodynamique, des cas de syndromes sérotoninergiques avec le citalopram et le moclobémide ou la buspirone ont été rapportés.
Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant larrêt immédiat du traitement.
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par lapparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, dun ensemble de symptômes pouvant nécessiter lhospitalisation voire entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d'ordre :
· psychique (agitation, confusion, hypomanie),
· moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
· végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma),
· digestif (diarrhée).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de lapparition de ce syndrome.
Associations contre-indiquées
+ IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide)
Ladministration concomitante de citalopram et dinhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut entraîner des effets indésirables sévères, y compris un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.3).
Des cas de réactions sévères et parfois fatales ont été rapportés chez des patients traités par des ISRS en association avec un IMAO y compris les IMAOs réversibles linézolide et moclobémide et chez les patients ayant récemment interrompu un traitement par ISRS et ayant débuté un traitement par un tel IMAO. Quelques cas présentaient les caractéristiques dun syndrome sérotoninergique.
Les symptômes dune interaction avec un IMAO comprennent : lhyperthermie, la rigidité, les myoclonies, linstabilité du système végétatif avec une rapide modification des signes vitaux, une modification de létat mental qui comprend : confusion, irritabilité et agitation extrême pouvant aller jusquau délire et au coma (voir rubrique 4.3).
Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par le citalopram, et d'au moins une semaine entre l'arrêt du citalopram et le début du traitement par l'IMAO.
+ Allongement de lintervalle QT
Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le citalopram et des traitements allongeant lintervalle QT na été réalisée. Un effet cumulatif du citalopram et de ces traitements ne peut pas être exclu. Une administration concomitante de citalopram et de traitements allongeant lintervalle QT, comme des antiarythmiques des groupes IA et III, des antipsychotiques (par exemple les phénothiazines, le pimozide, lhaloperidol), les antidépresseurs tricycliques, certains agents anti-microbiens (par exemple sparfloxacine, moxifloxacine, erythromycine IV, pentamidine, traitements antipaludiques en particulier lhalofantrine), certains antihistaminiques (astemizole, mizolastine), etc est donc contre-indiquée.
+ Pimozide
Ladministration concomitante dune dose unique de pimozide 2 mg chez des sujets traités avec du citalopram racémique 40 mg/jour pendant 11 jours a entraîné une augmentation de lAUC (aire sous la courbe) et de la Cmax de pimozide, bien que cela nait pas été systématiquement noté dans les études. Ladministration concomitante de pimozide et de citalopram entraine un allongement moyen de lintervalle QTc dapproximativement 10 msec. Du fait de cette interaction observée avec de faibles doses de pimozide, ladministration concomitante de citalopram et de pimozide est contre-indiquée.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations déconseillées
+ IMAO sélectifs B (sélégiline)
Une étude dinteraction pharmacocinétique/pharmacodynamique avec administration concomitante de citalopram (20 mg par jour) et sélégiline (10 mg par jour) (IMAO-B sélectif) na pas démontré dinteraction cliniquement significative. Lutilisation concomitante de citalopram et de sélégiline (à des doses supérieures à 10 mg par jour) nest pas recommandée.
+ IMAO sélectifs A (moclobémide, toloxatone)
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter lassociation aux posologies minimales recommandées.
+ Linézolide
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter lassociation aux posologies minimales recommandées.
Associations faisant l'objet de précautions d'emploi
+ Médicaments sérotoninergiques
Lithium et tryptophane
Aucune interaction pharmacodynamique na été observée dans les études cliniques où le citalopram a été administré de façon concomitante à du lithium. Cependant, une potentialisation des effets a été rapportée lors de ladministration concomitante dISRS et de lithium ou de tryptophane, justifiant des précautions demploi lors de telles associations. Une surveillance clinique régulière du taux de lithium doit être réalisée.
Ladministration concomitante à des médicaments sérotoninergiques (ex. tramadol, sumatriptan) peut entraîner laugmentation des effets 5-HT associés. En attendant la disponibilité de données complémentaires, lutilisation concomitante de citalopram et dagonistes du 5-HT, tels que le sumatriptan et les autres triptans, nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).
+ Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique)
Des interactions pharmacodynamiques entre les ISRS et les préparations à base de plante contentant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent se produire, entrainant une augmentation des effets indésirables (voir rubrique 4.4). Les interactions pharmacocinétiques nont pas été étudiées.
+ Hémorragie
La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément avec des anticoagulants, des médicaments qui modifient la fonction plaquettaire, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), lacide acétylsalicylique, le dipyridamol, et la ticlopidine ou les autres traitements (ex. antipsychotiques atypiques, phénothiazines, antidépresseurs tricycliques) pouvant augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).
+ E.C.T. (électroconvulsivothérapie)
Il nexiste pas détudes cliniques permettant détablir les risques et les bénéfices de lutilisation combinée de lélectroconvulsivothérapie et du citalopram (voir rubrique 4.4).
+ Alcool
Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique nest attendue entre le citalopram et lalcool. Néanmoins, lassociation citalopram et alcool est déconseillée.
+ Médicaments entraînant un allongement du QT ou une hypokaliémie/hypomagnésémie
La prudence est recommandée lors de lutilisation concomitante de traitements qui allongent lintervalle QT ou qui induisent une hypokaliémie/hypomagnésémie.
+ Médicaments qui abaissent le seuil épileptogène
Les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence est recommandée lors de ladminsitration dun traitement qui abaisse le seuil épileptogène (ex. les antidépresseurs [tricycliques, ISRS], les neuroleptiques [phénothiazines, thioxanthènes, et butyrophénones], la méfloquine, le bupropion et le tramadol).
+ Desipramine, imipramine
Au cours dune étude pharmacocinétique, aucun effet na été observé à nimporte quelle concentration de citalopram ou dimipramine, bien que la concentration de desipramine, le métabolite primaire de limipramine ait été augmentée. Lorsque la desipramine est associée au citalopram, une augmentation de la concentration plasmatique a été observée. Une réduction des doses de desipramine peut être nécessaire.
+ Neuroleptiques
Lexpérience avec le citalopram na pas montré dinteraction cliniquement significative avec les neuroleptiques. Cependant, comme avec les autres ISRS, la possibilité dune interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue.
+ Anticoagulants oraux
Augmentation de leffet de lanticoagulant oral et du risque hémorragique.
Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de lINR. Adaptation éventuelle de la posologie de lanticoagulant oral pendant le traitement par le citalopram et à son arrêt.
+ Antidépresseurs imipraminiques
Augmentation des concentrations plasmatiques de lantidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et fréquence accrue des effets indésirables.
En cas dassociation, surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.
Associations à prendre en compte
+ Cyproheptadine
Risque de diminution de lefficacité de lantidépresseur.
+ Tramadol
Risque dapparition de convulsions et/ou dun syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
+ Triptans (almotriptan, élétriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan)
Risque potentiel d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire ou de syndrome sérotoninergique* (cf. supra).
INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
La biotransformation du citalopram en déméthylcitalopram est réalisée par le biais du CYP2C19 (environ 38 %), le CYP3A4 (environ 31 %) et le CYP2D6 (environ 31 %), isozymes du système de cytochromes P450. Le citalopram étant métabolisé par plusieurs CYP signifie que linhibition de sa biotransformation est moins probable car linhibition dune enzyme peut être compensée par une autre. Par conséquent, la co-adminsitration de citalopram avec dautres médicaments a un faible risque dentraîner une interaction médicamenteuse pharmacocinétique.
+ Alimentation
Labsorption et les autres propriétés pharmacocinétiques du citalopram ne sont pas modifiées par la prise daliments.
Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique du citalopram.
Ladministration avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) ne modifie pas la pharmacocinétique du citalopram.
Une étude dinteraction pharmacocinétique entre le lithium et le citalopram na pas montré dinteraction pharmacocinétique (voir aussi plus haut).
+ Cimétidine
La cimétidine (puissant inhibiteur des CYP2D6, 3A4 et 1A2) entraîne une augmentation modérée du taux moyen à léquilibre de citalopram. La prudence est recommandée lors de ladministration de citalopram en association avec la cimétidine. Une adaptation posologique pourrait être justifiée.
Effets du citalopram sur la pharmacocinétique des autres médicaments
+ Métoprolol
Au cours dune étude dinteraction pharmacocinétique / pharmacodynamique chez des volontaires sains, ladministration concomitante de citalopram et de métoprolol (un substrat du CYP2D6) a montré un doublement des concentrations de métoprolol, mais sans augmentation statistiquement significative des effets du métoprolol sur la pression artérielle et le rythme cardiaque chez le volontaire sain. La prudence est toutefois recommandée lors de ladministration concomitante de métoprolol et citalopram. Un ajustement de posologie peut être nécessaire.
Le citalopram et le déméthylcitalopram sont des inhibiteurs négligeables des CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A4, et sont seulement faibles inhibiteurs des CYP1A2, CYP2C19 et CYP2D6 en comparaison aux autres ISRS, connus comme inhibiteurs significatifs.
+ Lévomépromazine, digoxine, carbamazépine
Aucune modification ou seulement des modifications mineures sans importance clinique ont été observées lors de ladministration de citalopram avec des substrats du CYP1A2 (clozapine et théophylline), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (imipramine et méphénytoïne), du CYP2D6 (spartéine, imipramine, amitriptyline, rispéridone) et du CYP3A4 (warfarine, carbamazépine (et son métabolite lépoxyde de carabamazépine) et le triazolam).
Aucune interaction pharmacocinétique na été observée entre le citalopram et la lévomépromazine ou la digoxine (à noter que le citalopram ninduit pas et ninhibe pas la glycoprotéine P).
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Des données publiées chez la femme enceinte (plus de 2500 naissances exposées pendant la grossesse) ne montrent pas de toxicité malformative ftale. Cependant, le citalopram ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf s'il est clairement nécessaire et après avoir évalué le rapport bénéfice/risque.
Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été environ de 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.
Les symptômes suivants ont été rapportés chez le nouveau-né après utilisation de IRS/INRS en fin de grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficultés d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblement, trémulation, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence, troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent traduire soit la survenue d'une imprégnation sérotoninergique soit la survenue d'un sevrage. Dans la majorité des cas, les complications débutent immédiatement ou rapidement (< 24 heures) après l'accouchement.
Les nouveau-nés doivent être surveillés en conséquence si le traitement a été poursuivi jusqu'à un stade tardif de la grossesse.
Un arrêt brutal au cours de la grossesse doit être évité.
Allaitement
Bien que le passage du citalopram dans le lait maternel soit très faible, en l'absence de données suffisantes, la prudence est recommandée en cas d'allaitement au cours d'un traitement par le citalopram.
Fécondité
Des données chez lanimal ont montré que le citalopram pourrait affecter la qualité du sperme (voir rubrique
5.3.).
Des cas rapportés chez lhomme traité par ISRS ont montré que leffet sur la qualité du sperme est réversible.
Limpact sur la fécondité humaine na pas été observé à ce jour.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables observés durant le traitement par citalopram sont en général dintensité peu sévère et transitoires et sont plus fréquemment observés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s'estompent par la suite en intensité et en fréquence.
Pour les effets indésirables suivants, il a été noté un effet dose-dépendant : augmentation de la transpiration, bouche sèche, insomnie, somnolence, diarrhée, nausées et fatigue.
Les effets indésirables observés lors dun traitement par ISRS et/ou par citalopram chez ≥ 1 % des patients dans des études contrôlées versus placebo ou depuis la commercialisation, sont listés ci-dessous par classe système-organe MedDRA et selon leur fréquence.
Les fréquences sont ainsi définies : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de Systèmes organes |
Fréquence |
Effet indésirable |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquence indéterminée |
Thrombocytopénie. |
Affections du système immunitaire |
Fréquence indéterminée |
Hypersensibilité. Réaction anaphylactique. |
Affections endocriniennes |
Fréquence indéterminée |
Sécrétion inappropriée dADH. |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Diminution de lappétit, diminution du poids. |
Peu fréquent |
Augmentation de lappétit, augmentation du poids. |
|
Rare |
Hyponatrémie. |
|
Fréquence indéterminée |
Hypokaliémie. |
|
Affections psychiatriques |
Fréquent |
Agitation, baisse de la libido, anxiété, nervosité, confusion, anorgasmie chez la femme, rêves anormaux. |
Peu fréquent |
Agression, dépersonnalisation, hallucinations, manie. |
|
Fréquence indéterminée |
Attaque de panique, bruxisme, impatience, troubles du sommeil, idées suicidaires, comportements suicidaires1. |
|
Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Somnolence, insomnie. |
Fréquent |
Tremblements, paresthésie, étourdissements, difficulté dattention. |
|
Peu fréquent |
Syncope. |
|
Rare |
Convulsions type grand mal, dyskinésie, pertubation du goût. |
|
Fréquence indéterminée |
Convulsions, syndrome sérotoninergique, syndrome extrapyramidal, akathisie, mouvements anormaux. |
|
Affections oculaires |
Peu fréquent |
Mydriase. |
Fréquence indéterminée |
Troubles visuels. |
|
Affections de loreille et du labyrinthe |
Fréquent |
Acouphènes. |
Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Bradycardie (chez les patients ayant une fréquence cardiaque basse), tachycardie. |
Fréquence indéterminée |
Allongement du QT2. Arythmie ventriculaire incluant des torsades de pointe. |
|
Affections vasculaires |
Fréquence indéterminée |
Hypotension orthostatique. |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Bâillements. |
Peu fréquent |
Epistaxis. |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Sécheresse buccale, nausées. |
Fréquent |
Diarrhée, vomissements, constipation. |
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Fréquence indéterminée |
Hémorragies gastro-intestinales (incluant des rectorragies). |
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Affections hépatobiliaires |
Rare |
Hépatite. |
Fréquence indéterminée |
Tests de la fonction hépatique anormaux. |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Hypersudation |
Fréquent |
Prurit. |
|
Peu fréquent |
Urticaire, alopécie, rash, purpura, photosensibilité. |
|
Fréquence indéterminée |
Ecchymoses, angioedème. |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquent |
Myalgie, arthralgie. |
Affections du rein et des voies urinaires |
Peu fréquent |
Rétention urinaire |
Affections des organes de reproduction et du sein |
Fréquent |
Chez lhomme : impuissance, troubles de léjaculation. |
Peu fréquent |
Chez la femme : ménorragie |
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Fréquence indéterminée |
Chez la femme : métrorragie. Chez lhomme : priapisme, galactorrhée. |
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Troubles généraux et anomalies au site dadministration |
Fréquent |
Fatigue |
Peu fréquent |
dème |
|
Rare |
Pyrexie |
Nombre de patients ayant reçu citalopram / placebo = 1346 / 545
1 Des cas didées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés au cours du traitement par citalopram ou peu après larrêt du traitement (voir rubrique 4.4)
2 Allongement de lintervalle QT
Des cas dallongement de lintervalle QT et darythmie ventriculaires incluant des torsades de pointes ont été rapportés depuis la commercialisation, en particulier chez les femmes et les patients présentant une hypokaliémie, un allongement de lintervalle QT pré-existant ou dautres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.5, 4.8 et 5.1).
Ont été retrouvés, en monothérapie ou lors d'associations avec d'autres psychotropes :
· de rares cas decchymoses, dhémorragies gynécologiques, de saignements gastro-intestinaux ou autres saignements cutanéo-muqueux.
· très rarement : syndrome sérotoninergique en association (voir rubrique 4.5) ;
· de très rares cas délévation des enzymes hépatiques et dexceptionnelles hépatites cytolytiques, cholestatiques ou mixtes ont été rapportées lors dun traitement par le citalopram.
Des cas d'hyponatrémie réversibles à l'arrêt du traitement et pouvant se révéler par une confusion voire une crise convulsive ont été observés notamment chez le sujet âgé.
Fractures osseuses
Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.
Symptômes observés lors de larrêt du traitement
Larrêt du traitement par citalopram (particulièrement lorsquil est brutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations de choc électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces événements sont dintensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs, néanmoins, ils peuvent être dintensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients. Il est donc conseillé lorsquun traitement par citalopram nest plus nécessaire, de diminuer progressivement les doses (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la nature même de la maladie dépressive :
· levée de linhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;
· inversion de lhumeur avec apparition dépisodes maniaques ;
· réactivation dun délire chez les sujets psychotiques ;
· manifestations paroxystiques dangoisse.
Effets indésirables observés dans les essais cliniques dans lépisode dépressif majeur chez lenfant et ladolescent
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés dans les essais cliniques menés avec le citalopram dans lépisode dépressif majeur de lenfant et ladolescent de moins de 18 ans. Ces effets indésirables, notamment comportement de type suicidaire (incluant tentative de suicide et idées suicidaires) et agitation, rappellent ceux observés avec les autres ISRS et pourraient traduire un effet stimulant du citalopram.
Les données cliniques sur le surdosage en citalopram sont limitées et comprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments et/ou alcool. Des cas mortels de surdosage en citalopram ont été rapportés avec le citalopram seul. Cependant, la majorité des cas comprenait un surdosage concomitant en plusieurs médicaments.
Symptômes
Les symptômes suivants ont été rapportés en cas de surdosage avec le citalopram : convulsion, tachycardie, somnolence, allongement de lespace QT, coma, vomissements, tremblements, hypotension, arrêt cardiaque, nausées, syndrome sérotoninergique, agitation, bradycardie, sensations vertigineuses, bloc de branche, allongement du complexe QRS, hypertension et mydriase, torsades de pointe, stupeur, sueurs, cyanose, hyperventilation, et arythmie auriculaire et ventriculaire.
Traitement
On ne connaît pas dantidote spécifique du citalopram. Le traitement doit être symptomatique. Ladministration de charbon activé, de laxatifs osmotiques (tels que le sulfate de sodium) et le lavage gastrique doivent être envisagés. Si la conscience est altérée le patient devra être intubé. La surveillance médicale portera sur les constantes vitales et sur la fonction cardiaque.
Un contrôle de lélectrocardiogramme est recommandé en cas de surdosage chez des patients souffrant dinsuffisance cardiaque congestive/bradyarythmie, chez des patients utilisant des traitements allongeant lintervalle QT ou chez des patients présentant une insuffisance métabolique (par exemple une insuffisance hépatique).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIDEPRESSEUR / INHIBITEUR SELECTIF DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE, code ATC : N06AB04
Le citalopram est un inhibiteur puissant de la recapture de la sérotonine (5-HT).
Le citalopram est l'inhibiteur le plus sélectif de la recapture de la sérotonine connu à ce jour.
Le citalopram est pratiquement dépourvu deffet sur la recapture de la noradrénaline (NA), de la dopamine (DA) et de l'acide gamma aminobutyrique (GABA).
Le citalopram n'a pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs 5 HT2, α1-adrénergiques, histaminergiques H1, cholinergiques (muscariniques). Par ailleurs, le citalopram n'a également pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs 5 HT1A, dopaminergiques D1 et D2, α2- et ß-adrénergiques, benzodiazépiniques et opioïdes.
Cette sélectivité du citalopram pourrait expliquer la faible incidence de certains effets indésirables du citalopram.
Il n'y a pas de phénomène de tolérance induit par les traitements à long terme avec le citalopram.
Tout comme les antidépresseurs tricycliques, les antidépresseurs sérotoninergiques et les IMAO, le citalopram diminue la quantité de sommeil paradoxal et augmente le pourcentage des phases de sommeil profond.
Bien que le citalopram n'ait pas d'affinité pour les récepteurs morphiniques, il potentialise l'effet anti-nociceptif des analgésiques centraux communément utilisés.
Chez l'homme, le citalopram ne diminue pas les fonctions cognitives (fonctions intellectuelles) ni les performances psychomotrices. Il a très peu ou pas d'effet sédatif, même en association avec l'alcool.
Le citalopram n'a pas réduit le flux salivaire lors d'une étude après administration unique à des volontaires sains. Par ailleurs, dans toutes les études menées chez des volontaires sains, les paramètres cardio-vasculaires n'ont pas été significativement modifiés.
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez le sujet adulte sain, lallongement moyen de lintervalle QTcF (correction selon la formule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était de 7,5 msec (IC 90 % 5,9-9.1) à la dose de 20 mg par jour et de 16,7 msec (IC 90 % 15,0-18.4) à la dose de 60 mg par jour.
Cette forme injectable nest pas supérieure aux formes orales, ni en terme dintensité de lefficacité, ni en terme de délais daction.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité absolue du citalopram étant de 80 ± 13 %, on constate que les concentrations plasmatiques maximales et minimales à l'équilibre Cmax et Cmin du citalopram et de ses métabolites sont voisines après administration par voie orale et par perfusion intraveineuse.
Les concentrations plasmatiques à l'équilibre, déterminées expérimentalement dans 2 études chez des patients déprimés sont en accord avec les concentrations théoriques simulées chez les volontaires sains ayant reçu 40 mg/j de citalopram en perfusion I.V. de 2 heures, soit respectivement Cmin = 211 ± 57 nM et Cmax = 407 ± 72 nM.
5.2.2 Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 80 % pour le citalopram et ses principaux métabolites.
5.2.3 Biotransformation
Tous les métabolites actifs du citalopram et notamment le didéméthylcitalopram sont également des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, bien que moins puissants que la molécule-mère.
Les concentrations plasmatiques de citalopram inchangé restent prédominantes.
Il n'y a pas de spécificité propre à la voie I.V. par rapport à la biotransformation observée après administration orale.
5.2.4 Elimination
La demi-vie d'élimination est d'environ 33 heures.
Il n'y a pas d'accumulation des concentrations plasmatiques dans la gamme de doses recommandées.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en 1 à 2 semaines.
Le citalopram est principalement éliminé par voie hépatique (85 %), 15 % étant éliminé par voie rénale.
Chez les patients âgés de plus de 65 ans:
Le temps de demi-vie est allongé et les valeurs des clairances sont diminuées.
Chez les insuffisants hépatiques:
Le citalopram est éliminé plus lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
La demi-vie du citalopram est environ deux fois plus longue, et les concentrations plasmatiques du citalopram deux fois plus élevées à l'état d'équilibre, pour une dose donnée, par rapport aux concentrations atteintes chez des patients ayant une fonction hépatique normale.
Chez les insuffisants rénaux:
Après administration unique d'une dose de 20 mg de citalopram, l'élimination est plus lente chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée, sans que cela n'entraîne une modification importante des paramètres pharmacocinétiques du citalopram.
Actuellement, il n'y a pas d'information disponible sur le devenir des patients ayant une insuffisance rénale sévère qui seraient traités, au long cours, par le citalopram (clairance de la créatinine < 20 ml/min).
5.3. Données de sécurité préclinique
Le citalopram a une faible toxicité aiguë.
Dans les études de toxicité chronique aucun élément préjudiciable à l'usage thérapeutique n'a été observé.
Lors des expérimentations chez l'animal, le citalopram ne s'est pas montré tératogène et n'a pas modifié la gestation ou la périnatalité. De très faibles concentrations de citalopram passent cependant dans le lait (voir rubrique 4.6 ).
Des données chez lanimal ont montré une diminution des indices de fécondité et de grossesse, une diminution du nombre de nidation et un sperme anormal lors dune exposition à des doses très supérieures aux doses thérapeutiques.
Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
La solution à diluer pour perfusion intraveineuse de citalopram ne doit être diluée qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25° C et à l'abri de la lumière.
Après dilution, la solution se conserve 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
0,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LUNDBECK SAS
37-45, QUAI DU PRESIDENT ROOSEVELT
92130 ISSY-LES-MOULINEAUX
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 561 558-0: 0,5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.