Résumé des Caractéristiques du Produit

Excipients : chaque comprimé pelliculé contient 123,2 mg de lactose monohydraté.

La posologie initiale dolmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en 1 prise. Chez les patients insuffisamment contrôlés à cette dose, la posologie dolmésartan médoxomil peut être augmentée à la posologie optimale de 20 mg par jour en 1 prise. Si une diminution plus importante de la pression artérielle est nécessaire, la posologie dolmésartan médoxomil peut être augmentée à 40 mg par jour en 1 prise ou lassociation à de lhydrochlorothiazide (diurétique) peut être envisagée.

Laction antihypertensive de lolmésartan médoxomil apparaît dans les 2 semaines suivant linstauration du traitement et atteint son maximum après 8 semaines de traitement environ. En tenir compte lors de ladaptation posologique de chaque patient.

Dans la plupart des cas, aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les sujets âgés (voir ci-dessous pour les adaptations posologiques en cas dinsuffisance rénale). Si une augmentation jusquà la posologie maximale de 40 mg par jour savère nécessaire, la pression artérielle doit être étroitement surveillée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 20 et 60 ml/min), la posologie maximale dolmésartan médoxomil est de 20 mg par jour en 1 prise, compte tenu de lexpérience limitée des plus forts dosages dans ce groupe de patients. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), lutilisation dolmésartan médoxomil est déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale recommandée dolmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en 1 prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg par jour en 1 prise. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques déjà traités par des diurétiques et/ou par dautres antihypertenseurs.

Il ny a pas dexpérience de lutilisation dolmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi elle est déconseillée dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Lolmésartan médoxomil ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une obstruction biliaire (voir rubrique 4.3).

La sécurité et lefficacité dALTEIS chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans nont pas été établies. Aucune donnée nest disponible.

Pour favoriser lobservance au traitement, il est recommandé de prendre ALTEIS chaque jour à la même heure, au cours ou en dehors des repas. Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre deau). Le comprimé ne doit pas être mâché.

· Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être corrigées avant toute administration dolmésartan médoxomil.

Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de lactivité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par dautres médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas dhypotension aiguë, dhyperazotémie, doligurie ou, plus rarement, à des cas dinsuffisance rénale aiguë. La survenue de tels effets ne peut être exclue avec les antagonistes des récepteurs de langiotensine II.

Il existe un risque accru dhypotension sévère et dinsuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de lartère rénale ou une sténose de lartère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale traités par lolmésartan médoxomil, un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé. Lutilisation dolmésartan médoxomil est déconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Aucune donnée nest disponible concernant lutilisation dolmésartan médoxomil chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 ml/min).

Il ny a pas dexpérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, aussi, lutilisation dolmésartan médoxomil est déconseillée dans cette population (voir rubrique 4.2 pour les adaptations posologiques chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée).

L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie.

Le risque, qui peut être fatal, est augmenté chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter les taux plasmatiques de potassium et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué et dautres alternatives considérées.

· l'association avec un ou plusieurs médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Certains médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments sont susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie : sels de régime contenant du potassium, diurétiques épargneurs de potassium, IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparine, immunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus, triméthoprime,

· les évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple lors dépisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple lors dune ischémie aiguë d'un membre, dune rhabdomyolyse, dun traumatisme étendu).

Une étroite surveillance de la kaliémie est recommandée chez les patients à risque.

Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de langiotensine II, lassociation au lithium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Sténose des valves aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire lobjet dune attention particulière.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Lutilisation dolmésartan médoxomil est donc déconseillée chez ces patients.

De très rares cas de diarrhées chroniques sévères avec perte de poids substantielle ont été rapportés chez les patients traités par olmésartan quelques mois à quelques années après le début du traitement, possiblement causées par une réaction localisée dhypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent montré une atrophie villositaire. Si un patient traité par olmésartan médoxomil développe ces symptômes, exclure toute autre étiologie. Larrêt du traitement par olmésartan médoxomil doit être envisagé lorsquaucune autre étiologie nest identifiée. Dans les cas où les symptômes disparaissent et quune entéropathie est confirmée par biopsie, le traitement par olmésartan médoxomil ne doit pas être repris.

Comme avec tous les autres antagonistes de langiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous lolmésartan médoxomil peut être légèrement plus faible chez les sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée dun taux de rénine bas dans cette population.

Les antagonistes des récepteurs de langiotensine II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistes des récepteurs de langiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de langiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints dune maladie cardiaque ischémique ou dune maladie ischémique cérébrovasculaire, une diminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Les études d'interactions médicamenteuses n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Comme avec les autres médicaments modifiant le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l'héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique 4.4) et est donc déconseillée.

L'effet antihypertenseur de l'olmésartan médoxomil peut être majoré par l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs.

Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses > 3 g/jour et les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtration glomérulaire, pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Une surveillance de la fonction rénale en début de traitement et une hydratation correcte du patient sont recommandées. Cette association peut également diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et donc en partie leur efficacité.

Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium).

L'administration concomitante de warfarine ou de digoxine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'olmésartan.

Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes de l'angiotensine II. Par conséquent, l'utilisation concomitante de l'olmésartan médoxomil et du lithium est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithiémie est recommandée.

Des études cliniques spécifiques ont été réalisées chez les volontaires sains avec la warfarine, la digoxine, l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium, l'hydrochlorothiazide et la pravastatine. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée; aucun effet significatif de l'olmésartan médoxomil n'a été observé sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine ou de la digoxine.

In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a pas ou peu d'effet inducteur sur l'activité du cytochrome P450 chez le rat. De ce fait, aucune étude d'interaction in vivo avec les inhibiteurs et inducteurs connus des enzymes du cytochrome P450 n'a été réalisée. Aucune interaction clinique significative entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, citées ci-dessus, n'est attendue.

Lutilisation des antagonistes des récepteurs de langiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). Lutilisation des antagonistes des récepteurs de langiotensine II est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il nexiste pas détudes épidémiologiques contrôlées disponibles concernant lutilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

Lexposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une ftotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas dexposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque dhypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lolmésartan est excrété dans le lait de rates allaitantes ; mais lexcrétion dans le lait maternel nest pas connue. En raison de labsence dinformation disponible sur lutilisation dALTEIS au cours de lallaitement, ALTEIS est déconseillé. Il est préférable dutiliser dautres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant lallaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par ALTEIS sont des céphalées (7,7%), des syndromes grippaux (4,0%) et des étourdissements (3,7%).

Dans les essais cliniques réalisés en monothérapie, versus placebo, le seul effet indésirable imputable, sans équivoque, au traitement était des étourdissements (2,5% sous olmésartan médoxomil et 0,9% sous placebo).

Lincidence des hypertriglycéridémies (2,0% versus 1,1%) et de laugmentation de la créatine phosphokinase (1,3% versus 0,7%) était légèrement supérieure sous olmésartan médoxomil que sous placebo.

Les effets indésirables observés sous ALTEIS dans les essais cliniques, les études de tolérance après lautorisation de mise sur le marché et les notifications spontanées sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de fréquence les effets indésirables : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et très rare (<1/10000).

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations comportant des antagonistes des récepteurs de langiotensine II.

Chez les sujets âgés, la fréquence de lhypotension est légèrement augmentée, passant de « rare » à « peu fréquente ».

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

L'information concernant le surdosage chez l'homme est limitée. L'effet le plus probable lié au surdosage est l'hypotension. En cas de surdosage, le patient sera étroitement surveillé et un traitement symptomatique sera administré.

Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan par dialyse.

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de langiotensine II, code ATC : C09CA08

Lolmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de langiotensine II (type AT₁) actif par voie orale. Il bloque tous les effets de langiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT₁, indépendamment de lorigine ou de la voie de synthèse de langiotensine II. Lantagonisme sélectif des récepteurs de langiotensine II (AT₁) entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations dangiotensine I et II, et une baisse de la concentration plasmatique daldostérone.

Langiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de lhypertension en agissant au niveau des récepteurs de type 1 (AT₁).

Chez les patients hypertendus, lolmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de ladministration prolongée, ni aucun effet rebond lors de larrêt brutal du traitement nont été observés.

Ladministration dune dose quotidienne dolmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente, ladministration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle.

Lors dun traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien quune baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de traitement. En association avec lhydrochlorothiazide, un effet additif sur la diminution de la pression artérielle est observé ; cette administration concomitante étant bien tolérée.

Leffet de lolmésartan sur la mortalité et la morbidité nest pas encore connu.

Létude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention study, Etude dévaluation de lolmésartan médoxomil dans la prévention de la microalbuminurie chez les patients diabétiques de type II) réalisée chez 4447 patients diabétiques de type 2, normoalbuminuriques et ayant au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a évalué si un traitement par olmésartan médoxomil pouvait retarder lapparition dune microalbuminurie. Pendant une période de suivi médiane de 3,2 ans, les patients ont reçu de lolmésartan médoxomil ou un placebo en complément dautres antihypertenseurs, à lexception des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine II et des antagonistes des récepteurs de langiotensine II.

Pour le critère dévaluation principal, létude a démontré une réduction significative du délai dapparition dune microalbuminurie, en faveur de lolmésartan médoxomil. Après ajustement sur le niveau de pression artérielle, cette réduction du risque nétait plus statistiquement significative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe traité par lolmésartan médoxomil et 9,8% (210 sur 2139) des patients du groupe placebo ont développé une microalbuminurie.

Pour les critères secondaires, des évènements cardiovasculaires sont survenus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan médoxomil et chez 94 patients (4,2%) sous placebo. Lincidence de la mortalité cardiovasculaire était supérieure avec lolmésartan médoxomil par rapport au placebo (15 patients (0,7%) versus 3 patients (0,1%)), malgré des taux similaires daccidents vasculaires cérébraux non-fatals (14 patients (0,6%) versus 8 patients (0,4%)), dinfarctus du myocarde non-fatals (17 patients (0,8%) versus 26 patients (1,2%)) et de mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0,5%) versus 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sous olmésartan médoxomil était augmentée en nombre de cas (26 patients (1,2%) versus 15 patients (0,7%)), du fait principalement dun nombre plus élevé dévènements cardiovasculaires fatals.

Létude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal disease in Diabetic Nephropathy Trial, Etude dévaluation de lolmésartan médoxomil en prévention secondaire chez les patients diabétiques atteints de néphropathie) a évalué les effets de lolmésartan médoxomil sur les évènements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients, randomisés, japonais et chinois, atteints de diabète de type 2 avec une néphropathie avérée. Pendant une période de suivi médiane de 3,1 ans, les patients ont reçu de lolmésartan médoxomil ou un placebo en complément dautres antihypertenseurs, y compris des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine II.

Le critère dévaluation principal composite (délai dapparition du premier évènement de doublement de la créatininémie, dinsuffisance rénale terminale et de décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe olmésartan médoxomil (41,1%) et chez 129 patients du groupe placebo (45,4%) (HR 0,97 (IC à 95% [0,75 à 1,24]) ; p=0,791). Le critère cardiovasculaire secondaire composite est survenu chez 40 patients traités par olmésartan médoxomil (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%). Ce critère cardiovasculaire composite incluait les décès cardiovasculaires chez 10 (3,5%) patients recevant de lolmésartan médoxomil versus 3 (1,1%) patients recevant le placebo, la mortalité globale chez 19 (6,7%) patients versus 20 (7,0%), les accidents vasculaires cérébraux non-fatals chez 8 (2,8%) patients versus 11 (3,9%) et les infarctus du myocarde non-fatals chez 3 (1,1%) patients versus 7 (2,5%), respectivement.

Au cours de labsorption par le tractus gastro-intestinal, lolmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, lolmésartan. Aucune trace dolmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral na été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue dun comprimé dolmésartan est de 25,6%.

La concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) dolmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise dolmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale dune dose unique, la concentration plasmatique dolmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusquà 80 mg.

Lalimentation modifiant peu la biodisponibilité de lolmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours quen dehors des repas.

Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de lolmésartan.

Lolmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre lolmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme labsence dinteraction cliniquement significative entre lolmésartan médoxomil et la warfarine. La fixation de lolmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est faible (16-29 l).

La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19%) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique dolmésartan médoxomil radiomarqué ¹⁴C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant ladministration), le reste étant excrété dans les selles. Sur la base dune disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que lolmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à lolmésartan. Aucun autre métabolite na été détecté. Le cycle entéro-hépatique de lolmésartan est minime.

La majeure partie de lolmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Après administration orale répétée, la demi-vie terminale délimination de lolmésartan est de 10 à 15 heures. Létat déquilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation na été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est denviron 0,5-0,7 l/h et est indépendante de la dose.

Chez les patients hypertendus, à létat déquilibre, laire sous la courbe (AUC) est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes. Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients.

Chez les patients insuffisants rénaux, lAUC à létat déquilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints dinsuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Après administration orale unique, les valeurs de lAUC dolmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après ladministration, la fraction libre dolmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, lAUC moyenne de lolmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de C_max de lolmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. Lolmésartan médoxomil na pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré que les effets de l'olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avec les antagonistes des récepteurs AT₁ et des IEC: augmentation du taux d'urée sanguine et de la créatinine (du fait des modifications fonctionnelles observées au niveau des reins dues au blocage des récepteurs AT₁); diminution de la masse cardiaque; diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques d'atteinte rénale (altérations régénératrices de l'épithélium rénal, épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effets indésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomil, sont également survenus au cours des essais précliniques avec d'autres antagonistes des récepteurs AT₁ et avec les IEC et peuvent être atténués par l'administration orale simultanée de chlorure de sodium. Dans ces deux espèces, une augmentation de l'activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales ont été observées. Ces modifications, caractéristiques d'un effet de classe des IEC et des autres antagonistes des récepteurs AT₁, ne semblent pas avoir d'incidence clinique.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT₁, des cultures cellulaires réalisées in vitro montrent que l'olmésartan médoxomil augmente l'incidence des cassures chromosomiques. Aucun effet significatif n'a été observé in vivo à des doses orales très élevées allant jusqu'à 2000 mg/kg d'olmésartan médoxomil. Les données de génotoxicité suggèrent que l'olmésartan n'a pas de potentiel génotoxique dans les conditions d'utilisation thérapeutique.

Aucun potentiel cancérigène n'a été mis en évidence chez le rat (étude de 2 ans) ni chez la souris (étude de 6 mois chez des souris transgéniques).

Les études de reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes de l'angiotensine II, une diminution de la survie de la descendance ainsi qu'une dilatation de la cavité pyélique du rein ont été observées en fin de grossesse et pendant l'allaitement. Comme les autres antihypertenseurs, la toxicité est plus élevée chez la lapine que chez la rate gestante; cependant, aucun signe de ftotoxicité n'a été observé.

Comprimé nu: cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10 x 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 362 948-3: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 362 950-8: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 372 070-0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 362 951-4: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 372 071-7: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 372 072-3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 362 952-0: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 565 395-9: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

Classes de systèmes dorganes MedDRA	Effets indésirables	Fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique	Thrombocytopénie	Peu fréquent
Affections du système immunitaire	Réaction anaphylactique	Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypertriglycéridémie	Fréquent
	Hyperuricémie	Fréquent
	Hyperkaliémie	Rare
Affections du système nerveux	Etourdissements	Fréquent
Affections du système nerveux	Céphalées	Fréquent
Affections de loreille et du labyrinthe	Vertiges	Peu fréquent
Affections cardiaques	Angine de poitrine	Peu fréquent
Affections vasculaires	Hypotension	Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Bronchite	Fréquent
	Pharyngite	Fréquent
	Toux	Fréquent
	Rhinite	Fréquent
Affections gastro-intestinales	Gastro-entérite	Fréquent
	Diarrhées	Fréquent
	Douleurs abdominales	Fréquent
	Nausées	Fréquent
	Dyspepsie	Fréquent
	Vomissements	Peu fréquent
	Entéropathie (voir rubrique 4.4)	Très rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Exanthème	Peu fréquent
	Dermatite allergique	Peu fréquent
	Urticaire	Peu fréquent
	Rash	Peu fréquent
	Prurit	Peu fréquent
	Angio-oedème	Rare
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthrite	Fréquent
	Douleurs dorsales	Fréquent
	Douleurs osseuses	Fréquent
	Myalgies	Peu fréquent
	Spasmes musculaires	Rare
Affections du rein et des voies urinaires	Hématurie	Fréquent
	Infection des voies urinaires	Fréquent
	Insuffisance rénale aiguë	Rare
	Insuffisance rénale	Rare
Troubles généraux et anomalies au site dadministration	Douleurs	Fréquent
	Douleurs thoraciques	Fréquent
	dème périphérique	Fréquent
	Syndrome grippal	Fréquent
	Fatigue	Fréquent
	dème de la face	Peu fréquent
	Asthénie	Peu fréquent
	Malaise	Peu fréquent
	Léthargie	Rare
Investigations	Augmentation des enzymes hépatiques	Fréquent
	Augmentation de lurée sanguine	Fréquent
	Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine	Fréquent
	Hypercréatininémie	Rare