Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate de vérapamil ............................................................................................................. 240,00 mg

Trandolapril ..................................................................................................................................... 4,00 mg

TARKA LP 240 mg / 4 mg est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle:

· chez les patients dont la pression artérielle est normalisée par les deux composants pris en association libre, à ces doses.

TARKA LP 240 mg / 4 mg est administré par voie orale à la posologie d'un comprimé par jour à prendre le matin, de préférence à heure fixe, au moins une demi-heure avant le petit déjeuner.

Enfant et adolescent: TARKA LP 240 mg / 4 mg n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4).

Patient âgé: la biodisponibilité de TARKA LP 240 mg / 4 mg étant plus importante chez les patients âgés hypertendus que chez les sujets plus jeunes, certains patients âgés ont présenté un effet antihypertenseur majoré (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère: TARKA LP 240 mg / 4 mg est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) en raison de la nécessité d'ajuster la dose de trandolapril et en cas de dialyse, le vérapamil n'étant pas dialysable (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance hépatique sévère: une adaptation posologique des deux principes actifs étant nécessaire, TARKA LP 240 mg/2 mg n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère et est contre-indiqué en cas de cirrhose hépatique avec ascite (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/mn), dialyse (voir rubrique 5.2),

· hypotension artérielle (pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg),

· fibrillation auriculaire / flutter auriculaire associé à un syndrome de Wolff-Parkinson-White,

· antécédent d'angio-dème (dème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

Lassociation de TARKA à des médicaments contenant de laliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

En cas d'insuffisance hépatique, la métabolisation du vérapamil est considérablement ralentie; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par un facteur 5.

Le trandolapril étant transformé en métabolite actif dans le foie, ce traitement nécessite des précautions particulières et une surveillance étroite.

Une adaptation posologique des deux principes actifs étant nécessaire, TARKA LP 240 mg/4 mg n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite qui peut évoluer jusqu'à une nécrose fulminante hépatique et (parfois) à un décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé.

Chez les patients recevant du vérapamil, des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origine immunoallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type de malaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit de l'abdomen ont été rarement rapportées. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé de doser les enzymes hépatiques.

En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en cas d'ictère, le traitement par TARKA LP 240 mg/4 mg doit être interrompu de manière définitive.

TARKA LP 240 mg/4 mg a été étudié chez un nombre limité de patients hypertendus âgés. Les données de pharmacocinétique montrent que la biodisponibilité de TARKA LP 240 mg/4 mg est supérieure chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. Certains patients âgés peuvent présenter un effet antihypertenseur majoré. L'évaluation de la fonction rénale en début de traitement est recommandée.

TARKA LP 240 mg/4 mg n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de patients (voir rubrique 4.2).

L'allaitement est déconseillé durant le traitement par TARKA LP 240 mg / 4 mg (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Celui-ci peut être majoré et conduire à un bloc complet (en particulier au pic de concentration). Utiliser TARKA LP 240 mg/4 mg avec précaution.

L'utilisation de TARKA LP 240 mg/4 mg est déconseillée en cas de traitement concomitant par les bêta-bloquants, par l'esmolol en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche et par le triazolam (voir rubrique 4.5).

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc ...)

Chez les patients hypertendus sans complication, une hypotension symptomatique est rarement observée après la première administration ou après une augmentation de la dose.

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée dans certaines conditions, en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé, dialyse, diarrhées ou vomissements), en cas de sténose artérielle rénale, de cirrhose démato-ascitique ou d'insuffisance cardiaque congestive.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

L'hypotension artérielle peut comporter un risque particulier chez les sujets ayant une insuffisance coronaire ou une insuffisance circulatoire cérébrale (par exemple, risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral).

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit être réalisée sous stricte surveillance médicale et de façon progressive.

En cas d'hypotension artérielle ou d'insuffisance rénale durant le traitement, une diminution de la posologie ou l'arrêt du trandolapril peut être nécessaire.

Si une hypotension survient, le patient doit être mis en position couchée et si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique.

Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra généralement être poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Il est établi que lassociation dinhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), dantagonistes des récepteurs de langiotensine-II (ARA II) ou daliskiren augmente le risque dhypotension, dhyperkaliémie et daltération de la fonction rénale (incluant le risque dinsuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par lassociation dIEC, dARA II ou daliskiren nest pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance dun spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de lionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints dune néphropathie diabétique.

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les IEC peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnellement unique sont traités avec des IEC. La perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement sera initié sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses puis avec une augmentation progressive de la posologie et un contrôle de la fonction rénale. Le traitement par diurétique étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale ainsi que la kaliémie doivent être surveillées pendant les premières semaines de traitement.

Certains patients hypertendus sans altération rénale préexistante ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique lorsque le trandolapril a été prescrit en même temps qu'un diurétique. Une protéinurie peut être observée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une insuffisance cardiaque ou une sténose bilatérale des artères rénales ou sténose de l'artère sur rein unique, il y a un risque d'altération de la fonction rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement, cette altération de la fonction rénale est réversible après l'arrêt du traitement.

Il n'existe pas de données relatives à l'administration de trandolapril chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente. Un traitement par le trandolapril n'est donc pas recommandé.

La fonction rénale du patient doit être surveillée avant l'initiation du traitement puis au cours du traitement.

Une protéinurie peut être observée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale ou en cas d'administration de doses relativement élevées d'IEC.

Un angio-dème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, trandolapril inclus. Dans de tels cas, le trandolapril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'dème.

Lorsque l'dème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-dème associé à un dème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués. La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d'dème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'dème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Il a été rapporté une incidence plus élevée d'angio-dème sous IEC dans la population noire par rapport aux autres races.

Un angio-dème intestinal a été très rarement rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients ont présenté des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n'y avait pas d'angio-dème de la face préalable et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L'angio-dème était diagnostiqué par différents moyens incluant le scanner, l'échographie ou lors d'une intervention chirurgicale et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'IEC. L'angio-dème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous IEC présentant des douleurs abdominales (voir rubrique 4.8).

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.

Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Des augmentations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par IEC, trandolapril inclus.

Les facteurs augmentant le risque de présenter une hyperkaliémie comprennent une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète, des événements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et prise concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de sels de remplacement contenant du potassium ou de médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie (par exemple, héparine). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de sels de remplacement contenant du potassium en particulier chez les patients ayant une altération de la fonction rénale peut induire une augmentation importante du potassium sérique. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de trandolapril et de l'un des médicaments mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être administrés avec précaution et sous contrôle fréquent de la kaliémie (voir rubrique 4.5).

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les IEC sont à l'origine d'une hypotension. Si une hypotension se produit, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention chirurgicale, notamment pour les IEC à durée d'action longue, comme le trandolapril.

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être prescrits avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Des IEC ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés :

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Le trandolapril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant une maladie du collagène vasculaire, un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, particulièrement en cas d'insuffisance rénale pré-existante. Chez ces patients, un contrôle régulier des leucocytes et des protéines urinaires doit être réalisé.

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des IEC. Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères

Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres IEC, le trandolapril peut être moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, en raison d'une prévalence plus élevée de faibles taux de rénine dans la population hypertendue de race noire.

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'utilisation de TARKA LP est déconseillée en cas de traitement concomitant par les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, le lithium et l'estramustine (voir rubrique 4.5).

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage de cette association est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Alphabloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.

L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques etc.

Augmentation des concentrations plasmatiques d'aliskirène et majoration du risque de ses effets indésirables.

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association de vérapamil et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique.

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sinoauriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets). Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sinoauriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).

Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation).

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sinoauriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine,), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride,), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide fluphenazine, pipamperone, pipotiazine, zuclopenthixole), autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, mizolastine, moxifloxacine, méthadone, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil avec augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.

Bradycardie excessive et bloc auriculoventriculaire, par majoration des effets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution de l'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.

Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la digoxinémie; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par le vérapamil et après son arrêt.

+ Erythromycine (voir aussi médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes pour érythromycine IV)

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine. Surveillance clinique et ECG; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique) et majoration du risque de gingivopathie. Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation). Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le vérapamil.

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Troubles de l'automatisme et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets indésirables.

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénineangiotensine- aldostérone (SRAA) par lutilisation concomitante dinhibiteurs de lenzyme de conversion , dantagonistes des récepteurs de langiotensine II ou daliskiren est associé à une fréquence plus élevée dévénements indésirables tels que lhypotension, lhyperkaliémie et laltération de la fonction rénale (incluant linsuffisance rénale aiguë) en comparaison à lutilisation dun seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en uvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

+ Diurétiques épargneurs de potassium: seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants) sauf s'il existe une hypokaliémie.

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour):

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS).

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement,

· soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas: surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

L'utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Avec les sels d'or administrés par voie IV: risque de réaction « nitritoïde » à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Lutilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). Lutilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

Lexposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas dexposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé deffectuer une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique du vérapamil lorsqu'il est administré pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le vérapamil pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamil au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet ftotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation du vérapamil au cours du troisième trimestre de la grossesse ne doit être envisagée que si nécessaire.

En raison de labsence dinformation disponible sur lutilisation du trandolapril au cours de lallaitement, le trandolapril est déconseillé. Il est préférable dutiliser dautres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant lallaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

L'allaitement est déconseillé lors de l'utilisation de TARKA LP 240 mg/4 mg (cf. rubrique 4.4), le trandolapril et le vérapamil étant excrétés dans le lait maternel.

Le passage du vérapamil dans le lait maternel est faible. Cependant, compte-tenu des propriétés pharmacologiques du produit, l'allaitement est déconseillé.

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges ou de fatigue.

La tolérance de TARKA LP 240 mg / 4 mg a été évaluée et est conforme à celle attendue pour chacun des principes actifs ou chacune des classes médicamenteuses.

Les événements les plus fréquents étaient la toux, les céphalées, la constipation, les vertiges, les sensations de vertiges et les flushes.

Les événements indésirables présentés dans le tableau ci-dessous sont ceux rapportés par la notification spontanée ou observés au cours des études cliniques. Les événements indésirables sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence: Très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 et <1/10, peu fréquents: ≥1/1000 et <1/100, rares: ≥1/10 000 et <1/1000, très rares: <1/10 000.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les événements indésirables suivants n'ont pas été observés avec TARKA LP 240 mg/ 4 mg; cependant, ces événements sont généralement rapportés avec les IEC:

· Affections hématologiques et du système lymphatique: diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite et, au cas par cas agranulocytose. Des cas d'anémies hémolytiques isolées ont été rapportés chez les patients présentant un déficit congénital en G6PD.

· Affections de l'oreille et du labyrinthe: rarement, problème d'équilibre, acouphènes

· Affections cardiaques / Affections vasculaires: des cas individuels d'arythmies, d'infarctus du myocarde et d'accidents ischémiques transitoires ont été rapportés avec les IEC associés à une hypotension.

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: rarement, sinusites, rhinites, glossites, et bronchospasmes.

· Affections gastro-intestinales: occasionnellement, troubles de la digestion. Des cas individuels d'iléus ont été rapportés.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané: occasionnellement, réactions allergiques et d'hypersensibilité telles que syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermoïde toxique. Ces syndromes sont accompagnés de fièvre, myalgies, arthralgies, éosinophilie et/ou augmentation des anticorps antinucléaires.

· Investigations: l'augmentation de l'urémie et de la créatininémie plasmatique peut survenir notamment en cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire. Ces augmentations sont, cependant, réversibles à l'arrêt du traitement.

Des cas d'hypotension symptomatique ou sévère sont survenus occasionnellement après initiation d'un traitement par IEC. Ces événements surviennent spécialement chez certaines populations à risque telles les patients avec une stimulation du système rénine-angiotensine -aldostérone.

Les événements indésirables suivants n'ont pas été observés avec TARKA LP 240 mg/ 4 mg; cependant, ces événements sont généralement rapportés avec les inhibiteurs des canaux calciques de type phénylalkylamine:

· Affections du système nerveux: dans certains cas, il peut être observé des symptômes extrapyramidaux (Maladie de Parkinson, choréo-athétose, syndrome dystonique). L'expérience a montré que ces symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. Des cas isolés d'exacerbation de myasthénie grave, syndrome de Lambert -Eaton et des cas de dystrophies musculaire de Duchenne avancés ont été rapportés.

· Affections gastro-intestinales: des cas extrêmement rares d'hyperplasie gingivale ont été rapportés lors de traitements à long terme. Ces cas sont réversibles à l'arrêt du traitement.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané: des observations de syndrome de Stevens-Johnson et érythromélalgie ont été décrites. Des cas isolés d'allergie cutanée de type érythème ont été rapportés.

· Affections des organes de reproduction et du sein: des cas d'hyperprolactinémie et de galactorrhée ont été décrits.

Une hypotension excessive chez des patients présentant un angor ou une pathologie cérébrovasculaire traités par vérapamil peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

En cas de surdosage par vérapamil, peuvent être constatés des troubles conductifs graves: hypotension marquée, bradycardie entraînant un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré et une pause sinusale voire choc cardiogénique.

L'absorption du vérapamil au niveau du tractus gastro-intestinal doit être évitée grâce à un lavage gastrique, à l'administration de charbon activé et d'un laxatif.

L'antidote est représenté par l'isoprénaline (voie intraveineuse). Les troubles conductifs peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisés en cas de choc cardiogénique.

En raison d'une possible absorption retardée du vérapamil à libération prolongée, les patients doivent être hospitalisés pour mise en observation pendant 48 heures.

Il existe peu de données concernant le surdosage chez l'homme. Le tableau clinique serait vraisemblablement dominé par: hypotension sévère, choc, tachycardie ou bradycardie et insuffisance rénale.

La dose maximale administrée au cours des essais a été de 16 mg. Il n' y a pas eu de manifestation d'intolérance.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.

Un traitement par injection d'angiotensine II et/ou par administration intraveineuse de catécholamines peut également être envisagé.

Si l'ingestion est récente, il est nécessaire de prendre les mesures nécessaires pour éliminer le trandolapril (vomissement, lavage gastrique, administration d'adsorbants et de sulfate de sodium). Un entraînement électro-systolique est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les concentrations des électrolytes et de la créatinine doivent être surveillés régulièrement.

ASSOCIATION FIXE D'UN INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE ET D'UN ANTAGONISTE CALCIQUE SELECTIF A EFFETS CARDIAQUES DIRECTS / DERIVE DE LA PHENYLALKYLAMINE.

Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'il diminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, aux concentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, les mouvements des autres ions.

· ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodes réfractaires au niveau du nud auriculoventriculaire, proportionnels aux concentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype des antiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythme impliquant la jonction auriculoventriculaire,

· le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction ni les périodes réfractaires des oreillettes, du système His-Purkinje, des ventricules, des voies accessoires,

· le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotrope négatif),

· le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction des fibres musculaires lisses artérielles,

· L'abaissement des résistances s'observe dans tous les territoires et entraîne une baisse de la pression artérielle,

· La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de la contractilité, la diminution de la post-charge concourent à une diminution du travail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débit coronaire sans effet de vol,

· chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique est contrebalancé par la diminution de la post-charge et par la mise en jeu réflexe du système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution de l'index cardiaque. Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, une détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise de bêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.

Le trandolapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du trandolapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le trandolapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le trandolaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Le trandolapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1^ère heure et se maintient au moins pendant 24 heures, sans modification du rythme circadien de la pression artérielle.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 3 semaines à 1 mois de traitement et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

Lutilisation de lassociation dun inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de langiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Létude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints dun diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. Létude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études nont pas mis en évidence deffet bénéfique significatif sur lévolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors quil a été observé une augmentation du risque dhyperkaliémie, dinsuffisance rénale aiguë et/ou dhypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Létude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but dévaluer le bénéfice de lajout daliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints dun diabète de type 2 et dune insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison dune augmentation du risque dévénements indésirables. Les décès dorigine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que lhyperkaliémie, lhypotension et linsuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

L'activité synergique qui a été observée avec les deux produits est due à leurs effets pharmacodynamiques complémentaires. Au cours des essais cliniques, l'effet antihypertenseur de l'association s'est montré supérieur à celui de chacun de ses composants utilisé seul. Dans les essais à long terme, la tolérance de l'association s'est révélée aussi satisfaisante que celle de chacun des composants utilisés seul. TARKA LP 240 mg/ 4 mg a eu un effet neutre sur le profil métabolique.

· est absorbé à plus de 90%. L'alimentation, et en particulier une alimentation riche en graisses diminue la biodisponibilité du vérapamil. L'AUC est diminuée en moyenne de 15 % et la C_max d'environ 40 %. Il est recommandé de prendre TARKA LP 240 mg / 4 mg au moins une demi-heure avant le petit déjeuner (voir rubrique 4.2).

· Il subit un intense effet de premier passage hépatique expliquant sa faible biodisponibilité absolue (20 à 35%). La très forte métabolisation hépatique conduit à de nombreux métabolites (plus de 12) dont le plus important est le nor-vérapamil qui peut atteindre, à l'équilibre, des concentrations voisines de celles de la substance mère. Il s'agit d'un métabolite actif,

· l'élimination, presque exclusivement sous forme de métabolites, est rénale pour 70%, digestive pour 20 à 25%.

En cas d'atteinte hépatique, la métabolisation du vérapamil est considérablement ralentie; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée.

La quantité absorbée représente 40 à 60% de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en trandolaprilate qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La quantité de trandolaprilate formée n'est pas modifiée par la prise d'aliments. Le pic de concentration plasmatique du trandolaprilate est atteint en 4 à 6 heures.

Il se fixe avec une forte affinité et de façon saturable sur l'enzyme de conversion. La majeure partie du trandolaprilate circulant est par ailleurs fixée à l'albumine de façon non saturable.

Après administration répétée de trandolapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours en moyenne, chez l'hypertendu ou chez l'insuffisant cardiaque. La demi-vie effective d'accumulation du trandolaprilate est comprise entre 16 et 24 heures.

Le trandolaprilate éliminé dans les urines sous forme inchangée représente 10 à 15 % de la dose administrée.

Après administration orale de produit marqué chez l'homme, 33% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 66% dans les fèces.

Chez l'insuffisant rénal, la clairance rénale du trandolaprilate est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Les concentrations plasmatiques de trandolaprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min.

En cas de cirrhose hépatique, les concentrations plasmatiques de trandolapril sont 10 fois supérieures à celles obtenues chez le volontaire sain. Les concentrations plasmatiques et l'élimination rénale du trandolaprilate sont également majorées chez le patient cirrhotique, quoiqu'à un degré moindre.

Les études qui ont été effectuées chez le volontaire sain, n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le vérapamil et le trandolapril.

La biodisponibilité de TARKA LP 240 mg/4 mg est supérieure chez les patients âgés que chez les sujets plus jeunes.

Des effets de toxicité systémique ont été observés chez l'animal, mais à des expositions suffisamment en excès par rapport à l'exposition maximale chez l'homme pour pouvoir considérer comme négligeable le risque en clinique.

Les essais de génotoxicité n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme.

Des études chez l'animal ont montré que les IEC ont tendance à avoir un effet délétère sur le développement ftal tardif, pouvant entraîner un décès du ftus et des anomalies congénitales, notamment du crâne. Une ftotoxicité, un retard de croissance intra-utérine et une persistance du canal artériel ont également été rapportés. Ces anomalies sont probablement dues en partie à l'activité pharmacologique de ces principes actifs et pourraient être liées à l'oligoamnios induit par les IEC. Ces anomalies doivent également être en partie dues à l'ischémie résultant de l'hypotension maternelle et aux diminutions du débit sanguin fto-placentaire et de l'apport en oxygène et en nutriments du ftus.

Il n'a pas été mis en évidence de potentiel tumorigène soit avec le trandolapril, soit avec le vérapamil.

· 393 167-3 ou 34009 393 167 3 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 393 169-6 ou 34009 393 169 6 3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 393 170-4 ou 34009 393 170 4 5: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 393 171-0 ou 34009 393 171 0 6: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Système Classe Organe	Fréquence	Evénements indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
	Très rares	leucopénie pancytopénie thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
	Peu fréquents	réaction allergique non spécifique
	Très rares	augmentation des gammaglobulines réaction d'hypersensibilité non spécifique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
	Peu fréquents	hyperlipidémie
	Rares	anorexie
Affections psychiatriques
	Peu fréquents	somnolence
	Très rares
	Très rares	agression anxiété dépression nervosité
Affections du système nerveux
	Fréquents	sensations vertigineuses vertiges
	Peu fréquents	tremblements
	Rares	collapsus
	Très rares	troubles de l'équilibre insomnie paresthésie ou hyperesthésie
		syncope ou insuffisance circulatoire aiguë avec perte de conscience troubles du goût faiblesse
Affections oculaires
	Très rares	vision trouble / anormale
Affections cardiaques / Affections vasculaires
	Fréquents	flush
	Peu fréquents	bloc auriculoventriculaire du 1er degré palpitations
	Très rares	angor fibrillation auriculaire
		bloc auriculoventriculaire complet bloc auriculoventriculaire non spécifique
		bradycardie arrêt cardiaque
		hémorragie cérébrale dèmes périphériques
		dèmes non spécifiques insuffisance cardiaque
		hypotension y compris hypotension orthostatique ou avec variation tensionnelle (voir aussi rubrique 4.4) tachycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
	Fréquents	toux
	Très rares	asthme bronchite
		dyspnée congestion nasale
Affections gastro-intestinales
	Fréquents	constipation
	Peu fréquents	douleurs abdominales diarrhées
		nausées troubles gastro-intestinaux non spécifiques
	Très rares	sécheresse buccale pancréatite vomissements
Affections hépatobiliaires
	Très rares	cholestase hépatite augmentation des γGT
		augmentation des LDH augmentation de la lipase ictère
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
	Peu fréquents	dème de la face prurit
		rash augmentation de la sueur
	Rares	alopécie herpes simplex troubles cutanés non spécifiques
	Très rares	dème angioneurotique (voir rubrique 4.4) érythème polymorphe
		exanthème ou dermatite psoriasis urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Très rares	arthralgie myalgie myasthénie
Affections du rein et des voies urinaires
	Peu fréquents	polyurie
	Très rares	insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
	Très rares	gynécomastie impuissance
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
	Fréquents	céphalées
	Peu fréquents	douleurs thoraciques
	Très rares	fatigue ou asthénie
Système Classe Organe	Fréquence	Evénements indésirables
Investigations
	Peu fréquents	valeurs biologiques de la fonction hépatique anormales
	Rares	hyperbilirubinémie
	Très rares	augmentation des phosphatases alcalines augmentation de la kaliémie augmentation des transaminases