RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/02/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACTILYSE, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de poudre contient :

10 mg d'altéplase (correspondant à 5 800 000 UI) ou

20 mg d'altéplase (correspondant à 11 600 000 UI) ou

50 mg d'altéplase (correspondant à 29 000 000 UI) respectivement.

L'altéplase est produite par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.

L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pour l'activité spécifique de l'altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable et perfusion.

La poudre se présente sous la forme d'un gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle. La préparation reconstituée est une solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

4.1.1 Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde

· Schéma thérapeutique dit "accéléré" (90 minutes) (voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.

· Schéma thérapeutique dit "des 3 heures" (voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente.

L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde.

4.1.2 Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique

Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie, scanner).

Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en terme de morbi-mortalité dans cette indication.

4.1.3 Traitement fibrinolytique de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ACTILYSE devra être instauré aussitôt que possible après l'apparition des symptômes. Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées :

4.2.1 Infarctus du myocarde à la phase aiguë

Posologie

a) Schéma posologique dit "accéléré" (90 minutes) adapté aux patients à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde pouvant être traités dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes :

Chez les patients de poids corporel inférieur à 65 kg, la dose doit être adaptée en fonction du poids selon le schéma d’administration suivant :

b) Schéma posologique dit "des 3 heures" adapté aux patients chez qui le traitement est mis en œuvre entre la 6^e et la 12^e heure suivant l'apparition des symptômes :

Chez les patients de poids corporel inférieur à 65 kg, la dose totale ne doit pas dépasser 1,5 mg/kg.

La dose totale d'altéplase ne doit pas dépasser 100 mg.

Traitements associés

Un traitement adjuvant antithrombotique est recommandé conformément aux recommandations internationales actuelles concernant la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.

Mode d’administration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse.

Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions avant reconstitution/administration, voir rubrique 6.6.

4.2.2 Embolie pulmonaire

Posologie

Une dose totale de 100 mg d’altéplase doit être administrée en 2 heures. L'expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant :

Pour les patients pesant moins de 65 kg, la dose totale ne doit pas excéder 1,5 mg/kg.

Traitement associé

Après le traitement par ACTILYSE, une héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin d'obtenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence).

Mode d’administration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse.

Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions avant reconstitution/administration, voir rubrique 6.6.

4.2.3 Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

L’instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d’un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Posologie

La posologie recommandée est de 0,9 mg d’altéplase/kg de poids corporel (dose maximale de 90 mg) en perfusion intraveineuse sur 60 minutes, 10% de la dose totale devant être administrée initialement par bolus intraveineux.

Traitement associé

La tolérance et l’efficacité de ce protocole d’administration en association avec l’héparine et l’acide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant l’apparition des symptômes n’ont pas été suffisamment étudiées. L’administration d’acide acétylsalicylique ou d’héparine par voie intraveineuse doit être évitée au cours des premières 24 heures suivant l’administration d’ACTILYSE. Si l’administration d’héparine est rendue nécessaire pour d’autres indications (par exemple en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, par voie sous-cutanée.

Mode d’administration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse.

Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions avant reconstitution/administration, voir rubrique 6.6.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité d’ACTILYSE chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. ACTILYSE est contre-indiqué pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

En général, dans toutes ses indications, ACTILYSE ne doit pas être administré à des patients ayant une hypersensibilité connue à la substance active altéplase, à la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à l’état de traces), ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Comme tous les agents thrombolytiques, ACTILYSE est contre-indiqué dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé :

· trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois,

· diathèse hémorragique connue,

· traitement concomitant par des anticoagulants oraux à dose efficace par exemple warfarine (voir rubrique 4.4),

· hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente,

· antécédents ou suspicion d’hémorragie intracrânienne,

· suspicion d’hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédent d’hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme,

· antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intra-rachidienne),

· massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple, ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire),

· hypertension artérielle sévère non contrôlée

· endocardite bactérienne, péricardite,

· pancréatite aiguë

· ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices œsophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses,

· néoplasie majorant le risque hémorragique,

· hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive,

· intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois.

4.3.1 Contre-indication complémentaire dans l’indication d’infarctus du myocarde à la phase aiguë

· tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’origine inconnue,

· antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les précédentes 4h30.

4.3.2 Contre-indication complémentaire dans l’indication d’embolie pulmonaire aiguë

· tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’origine inconnue.

· antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu est survenu dans les précédentes 4h30.

4.3.3 Contre-indications complémentaires dans l’indication d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

· symptômes d’accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 4h30 avant l’initiation du traitement ou dont l’heure d’apparition est inconnue et pourrait potentiellement être supérieure à 4h30 (voir rubrique 5.1),

· déficit neurologique mineur ou symptômes s’améliorant rapidement avant l’initiation du traitement,

· accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie,

· crise convulsive au début de l’accident vasculaire cérébral,

· signes d’hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner,

· symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l’absence d’anomalie au scanner,

· administration d’héparine au cours des 48 heures précédentes avec TCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de la normale,

· patient diabétique présentant des antécédents d’accident vasculaire cérébral,

· antécédent d’accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois,

· plaquettes inférieures à 100 000/mm³

· pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement d’attaque (par voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils,

· glycémie inférieure à 50 ou supérieure à 400 mg/dl.

Utilisation chez l’enfant, l’adolescent

ACTILYSE n’est pas indiqué pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients de moins de 18 ans.

Utilisation chez le patient âgé

ACTILYSE n’est pas indiqué pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients de plus de 80 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La présentation appropriée d’ACTILYSE doit être choisie soigneusement et en accord avec l’utilisation prévue. La présentation de 2 mg d’altéplase n’est pas adaptée pour une utilisation à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, de l’embolie pulmonaire ou de l’accident vasculaire cérébral ischémique (en raison d’un risque de sous-dosage important). Seules les présentations de 10, 20 et 50 mg sont indiquées pour ces utilisations.

Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. ACTILYSE ne doit être utilisé que sous la responsabilité et le suivi de médecins formés et expérimentés dans l’utilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d’administrer ACTILYSE au sein de structures disposant en permanence d’équipements et de traitements de réanimation.

Hypersensibilité

Aucune formation durable d’anticorps dirigés contre la molécule recombinante d’activateur tissulaire du plasminogène humain n’a été observée après le traitement. Il n’y a pas de données relatives à une réadministration d’ACTILYSE. Les réactions anaphylactoïdes associées à l’administration d’ACTILYSE sont rares et peuvent être causées par une hypersensibilité à la substance active altéplase, à la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à l’état de traces), ou à l’un des excipients. Le bouchon du flacon de poudre d’ACTILYSE contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut entraîner des réactions allergiques.

En cas d’apparition d’une réaction anaphylactoïde, la perfusion doit être interrompue et un traitement approprié instauré.

Hémorragies

Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d’une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l’administration d’une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l’hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l’utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé, par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.

A l'heure actuelle, l'expérience de l'utilisation d'ACTILYSE chez l'enfant et l’adolescent est limitée.

Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :

· traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation,

· pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et ne figurant pas à la rubrique 4.3.

L'utilisation de cathéters rigides doit être évitée.

En cas de traitement concomitant par des anticoagulants oraux :

L’utilisation d’ACTILYSE peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise de traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel, et que ceci est confirmé par un ou des test(s) approprié(s) de l’activité anticoagulante pour le(s) produit(s) concerné(s) ne montrant pas d’activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K, ou si le ou les autre(s) test(s) approprié(s) pour les autres anticoagulants oraux ne dépassent pas la limite supérieure de la normale).

Population pédiatrique

Il y a peu d'expérience de l'utilisation d’ACTILYSE chez les enfants et les adolescents.

4.4.1 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi complémentaires dans l’indication d’infarctus du myocarde et d’embolie pulmonaire à la phase aiguë

Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.

Des précautions particulières doivent être prises pour s’assurer que la dose d’altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique 4.2.

L’utilisation de l’altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg.

Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l’administration concomitante d’un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

4.4.2 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi complémentaires en cas d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Précautions particulières d’emploi

L’instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d’un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire. Pour la vérification du choix de traitement, des mesures de diagnostic à distance (télémédecine) peuvent être considérées comme appropriées (voir rubrique 4.1).

Mises en garde spéciales / Populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque

Comparativement aux autres indications, les patients traités par ACTILYSE dans le cadre d’un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, présentent une augmentation marquée du risque d’hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l’infarctus.

Cette mise en garde s’applique notamment aux cas suivants :

· toute situation mentionnée au paragraphe 4.3, et plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important,

· petits anévrismes asymptomatiques des vaisseaux cérébraux,

· une administration plus tardive par rapport à l’apparition des symptômes réduit le bénéfice clinique net et peut être associée à un risque plus élevé d’hémorragies intracrâniennes et de décès, par rapport à un traitement plus précoce. Par conséquent l’administration d’ACTILYSE ne doit pas être retardée,

· les patients ayant reçu au préalable un traitement par l’acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d’hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par ACTILYSE est mis en place tardivement.

Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l’administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.

Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste positif.

Chez les patients présentant une forme très légère d’accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère, présentent un risque plus important d’hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités par ACTILYSE (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d’évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.

Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, les chances d’évolution favorable diminuent avec l’âge, la sévérité de l’atteinte et l’élévation de la glycémie à l’admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d’hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement. Les patients âgés de plus de 80 ans, les patients présentant un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl ne doivent pas être traités par ACTILYSE (voir rubrique 4.3).

Les données disponibles de l’étude ECASS III et de l’analyse groupée indiquent que chez le patient âgé, le bénéfice clinique net diminue avec l’augmentation de l’âge par rapport aux patients plus jeunes ; il apparaît que le bénéfice du traitement diminue et le risque de décès augmente avec l’âge.

Autres mises en gardes spéciales

La reperfusion de la zone de l’ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone infarcie. En raison d’un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l’altéplase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d’interaction entre ACTILYSE et des médicaments communément administrés lors de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde n’a été menée.

Le risque hémorragique est augmenté en cas d’administration de dérivés coumariniques, d’anticoagulants oraux, d’antiagrégants plaquettaires, d’héparine non fractionnée ou d’héparine de bas poids moléculaire, ou de substances actives qui interfèrent avec l’hémostase (avant, pendant l’administration d’ACTILYSE ou dans les 24 heures suivant le traitement)(voir rubrique 4.3).

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourrait augmenter le risque de survenue d’une réaction anaphylactoïde. Parmi les cas rapportés pour de telles réactions, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'administration d'ACTILYSE à des femmes enceintes sont limitées. Des études non-cliniques réalisées avec l’altéplase à des doses plus élevées que celles utilisées chez l’homme ont révélé une immaturité fœtale et/ou une embryotoxicité secondaires à l’activité pharmacologique connue du produit. L’altéplase n’est pas considéré comme tératogène (voir rubrique 5.3). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.

Allaitement

On ne sait pas si l’altéplase est excrété dans le lait humain.

Fertilité

Il n’y a pas de données cliniques sur la fertilité disponibles pour ACTILYSE. Les études non-cliniques réalisées avec l’altéplase n’ont pas montré d’effet indésirable sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’administration d’ACTILYSE sont les hémorragies, sous différentes formes, associées à une chute de l'hématocrite et/ou de l'hémoglobinémie.

Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d’organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10), Peu fréquent (≥1/1000, <1/100), Rare (≥1/10 000, <1/1000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

A l’exception des cas d’hémorragies intracrâniennes comme effet indésirable pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral et des cas d’arythmies de reperfusion pour le traitement de l’infarctus du myocarde, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profil qualitatif et quantitatif des effets indésirables d’ACTILYSE puisse être différent dans le cadre du traitement de l’embolie pulmonaire et de l’accident vasculaire cérébral ou dans le cadre du traitement de l’infarctus du myocarde.

Tableau 1 Effets indésirables dans les indications d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire et d’accident vasculaire cérébral ischémique

*Affections du système immunitaire

Dans de rares cas, on a pu observer une formation transitoire de faibles taux d’anticorps dirigés contre ACTILYSE, mais la pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie.

**Affections cardiaques

Comme avec les autres agents thrombolytiques, les évènements décrits ci-dessus dans la section correspondante ont été rapportés en tant que séquelles d’un infarctus du myocarde et/ou d’un traitement thrombolytique. Ces événements cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès.

***Calcul des fréquences

Cet effet indésirable a été observé après la commercialisation. Avec 95% de certitude, la catégorie de fréquence n’est pas supérieure à « rare », mais pourrait être plus faible. L’estimation précise de la fréquence n’est pas possible car l’effet indésirable n’a pas été décrit dans la base de données des 8299 patients des essais cliniques.

Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens) ou d’autres épisodes de saignements graves.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.

Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE.

Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : THROMBOLYTIQUES, code ATC : B01AD02

L'altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine.

Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.

En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l’altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusqu’à environ 60% à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80% au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d’alpha-2-antiplasmine diminuent environ jusqu’à des taux de 20% et 35% respectivement quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau par la suite jusqu’à plus de 80% au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne s’observe que chez un petit nombre de patients.

Lors d'une étude portant sur plus de 40 000 patients présentant un infarctus du myocarde à la phase aiguë (GUSTO), l'administration de 100 mg d'altéplase en 90 minutes, avec perfusion intraveineuse concomitante d'héparine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible (6,3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1,5 millions d'unités sur 60 minutes) et héparine intraveineuse ou sous-cutanée (7,3 %). Le taux de reperméabilisation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sous altéplase que chez ceux traités par la streptokinase, 60 et 90 minutes après la thrombolyse.

Il n'y a cependant pas eu de différence entre les taux de reperméabilisation mesurés au bout de 180 minutes et au-delà.

La mortalité à 30 jours est plus faible sous altéplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique.

La libération d'alpha-hydroxybutyrate-deshydrogénase (HBDH) est diminuée. Par rapport à l'absence de traitement thrombolytique, le traitement par l'altéplase a montré qu'il préservait la fonction ventriculaire globale et la mobilité pariétale locale.

Etudes cliniques dans le traitement de l’infarctus du myocarde

Une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients traités 6 à 12 heures après l'apparition des symptômes par 100 mg d'ACTILYSE en 3 heures (LATE), a montré une diminution du taux de mortalité à 30 jours.

En présence de signes évidents d'infarctus du myocarde, un traitement instauré jusqu'à 24 heures après l'apparition de la symptomatologie peut s'avérer bénéfique.

Etudes cliniques dans le traitement de l’embolie pulmonaire

En cas d'embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètres hémodynamiques, le traitement thrombolytique par ACTILYSE réduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire. On ne dispose pas d'éléments sur le taux de mortalité dans cette indication.

Etudes cliniques dans le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Dans deux études réalisées aux Etats-Unis (NINDS A/B), une proportion significativement plus élevée a présenté une évolution favorable avec l’altéplase par comparaison avec le placebo (absence de handicap ou handicap mineur), par rapport au groupe placebo. Ces résultats ont été confirmés dans l’essai ECASS III (voir paragraphe ci-dessous), alors que deux études européennes et une étude américaine complémentaire réalisées entre-temps (dans des conditions non-conformes au RCP actuel du produit) n’avaient pas permis d’obtenir des preuves adéquates.

L’étude ECASS III était un essai en double insu contrôlé versus placebo, conduit en Europe chez des patients présentant un AVC ischémique à la phase aiguë, dans une fenêtre de temps allant de 3h à 4h30 après l’apparition des symptômes. L’administration du traitement dans l’étude ECASS III était conforme au RCP européen d’ACTILYSE dans l’indication AVC ischémique à la phase aiguë, mis à part la borne supérieure de la fenêtre de traitement, à savoir 4h30.

Le critère principal d’évaluation était le degré de handicap à 90 jours évalué par l’échelle de Rankin modifiée (mRS), classifié entre favorable (score mRS de 0 à 1) et défavorable (score mRS de 2 à 6). Un total de 821 patients (418 altéplase/403 placebo) a été randomisé. Un plus grand nombre de patients a obtenu un résultat clinique favorable avec l’altéplase (52,4%) vs placebo (45,2% ; odds ratio [OR], 1,34 ; IC_95% [1,02 ; 1,76] ; p = 0,038). L’incidence des hémorragies intracrâniennes, symptomatiques et non symptomatiques, était plus élevée avec l’altéplase qu’avec le placebo (toutes hémorragies intracrâniennes : 27,0% vs 17,6%, p = 0,0012 ; hémorragies intracrâniennes symptomatiques selon la définition d’ECASS III : 2,4% vs 0,2%, p=0,008).

La mortalité était faible et non significativement différente entre l’altéplase (7,7%) et le placebo (8,4% ; p = 0,681). Les résultats de sous-groupe d’ECASS III confirment qu’un délai plus long entre l’apparition des symptômes et le début du traitement est associé à un risque majoré de mortalité et d’hémorragies intracrâniennes symptomatiques. Les résultats d’ECASS III montrent un bénéfice clinique net favorable pour ACTILYSE dans la fenêtre 3h-4h30, alors que les données groupées montrent que celui-ci n’est plus favorable au-delà de 4h30.

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ACTILYSE dans le traitement de l’AVC ischémique à la phase aiguë jusqu’à 4h30 après l’apparition des symptômes ont été évaluées dans le cadre d’un registre en cours (SITS-ISTR : « The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry »). Dans cette étude observationnelle, les données de tolérance de 21 566 patients traités dans la fenêtre 0-3h ont été comparées avec les données de 2376 patients traités dans la fenêtre 3h-4h30 après le début de l’AVC ischémique à la phase aiguë. L’incidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques (selon la définition de l’étude SITS-MOST) a été plus élevée dans la fenêtre 3h-4h30 (2,2%) par rapport à la fenêtre 0-3h (1,7%).

Les taux de mortalité à 3 mois ont été similaires, en comparant la fenêtre 3h-4h30 (12,0%) avec la fenêtre 0-3h (12,3%), avec un OR non ajusté de 0,97 (IC_95% [0,84 ; 1,13], p=0,70) et un OR ajusté de 1,26 (IC_95% [1,07 ; 1,49], p=0,005). Les données observationnelles SITS appuient les résultats des essais cliniques qui montrent que l’intervalle de temps entre l’apparition des symptômes et le début du traitement est un important facteur de prédiction de l’évolution suite au traitement par l’altéplase de l’AVC ischémique à la phase aiguë.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et est essentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique : 550-680 ml/min).

La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi après 20 minutes, moins de 10% de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.

Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu.

Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun effet tératogène n’a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante. L’administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet sur le développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilité n’a été observé à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre :

Arginine

Acide phosphorique dilué

Polysorbate 80

Solvant :

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg d'altéplase par ml.

En cas de nouvelle dilution, l'utilisation d'eau pour préparations injectables ou en général l'utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n'est pas recommandée en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

ACTILYSE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (y compris avec l'héparine), que ce soit dans le même flacon pour perfusion, ou dans le même cathéter.

6.3. Durée de conservation

Présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg: 3 ans

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24h entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre :

Flacons (verre stérile) de 10, 20 ou 50 ml, munis de bouchons stériles (butylé, siliconé, gris) avec un capuchon de type « flip-off » (aluminium/plastique).

Solvant :

Pour les présentations de 10 mg, 20 mg et 50 mg, l'eau pour préparations injectables est conditionnée dans des flacons de 10 ml, 20 ml ou 50 ml, en fonction de la taille des flacons de poudre. Les flacons d'eau pour préparations injectables sont fermés par un bouchon (caoutchouc) avec un capuchon (aluminium/plastique) de type « flip-off ».

Canules de transfert (fournies avec les présentations de 20 et 50 mg uniquement).

Présentations :

10 mg

Un flacon de 467 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 10 ml d'eau pour préparations injectables

20 mg

Un flacon de 933 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 20 ml d'eau pour préparations injectables

Une canule de transfert

50 mg

Un flacon de 2333 mg de poudre pour solution pour perfusion

Un flacon de 50 ml d'eau pour préparations injectables

Une canule de transfert

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Afin d’obtenir une concentration finale de 1 mg d’altéplase par ml, le volume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant la poudre d’Actilyse. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les présentations de 20 et 50 mg. Pour la présentation de 10 mg, une seringue doit être utilisée.

Afin d’obtenir une concentration finale de 2 mg d’altéplase par ml, seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée (voir tableau ci-dessous). Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pour introduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisat d’ACTILYSE.

Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, dissoudre l'altéplase (10, 20 ou 50 mg) dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément au tableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale soit de 1 mg d'altéplase/ml, soit de 2 mg d'altéplase/ml :

La solution reconstituée doit alors être administrée par voie intraveineuse. Elle peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml. Il n’est pas recommandé de diluer la solution reconstituée au moyen d’eau pour préparations injectables ou d’un soluté sucré (dextrose par exemple). ACTILYSE ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments (dont l’héparine) dans le même flacon de perfusion.

Pour les incompatibilités, voir rubrique 6.2.

Lors de la reconstitution du produit à partir des quantités de poudre et de solvant appropriées, le mélange doit être agité doucement jusqu’à dissolution complète. Toute agitation forte doit être évitée afin d’empêcher la formation de mousse.

La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle. La couleur et l’absence de particules en suspension doivent être contrôlées visuellement avant l’administration.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution inutilisée ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

14 RUE JEAN-ANTOINE DE BAIF

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 557 184 2 0: poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 10 ml de solvant.

· 34009 558 529 3 3: poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 20 ml de solvant + 1 canule de transfert.

· 34009 558 530 1 5: poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 50 ml de solvant + 1 canule de transfert.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la santé publique.