Résumé des Caractéristiques du Produit

Laltéplase est produite par la technique de lADN recombinant dans une lignée cellulaire dovaire de hamster chinois.

L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pour l'activité spécifique de laltéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.

La poudre se présente sous la forme dun gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle. La préparation reconstituée est une solution limpide, incolore à jaune pâle.

Le flacon de 2 mg est la seule présentation daltéplase recommandée pour lutilisation dans cette indication.

Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées :

Une dose daltéplase, allant jusquà 2 mg administrée jusquà deux fois pour toute occlusion, peut être utilisée pour restaurer la perméabilité de cathéters à orifice, à lumière unique ou multiple, y compris ceux utilisés dans lhémodialyse, devenus dysfonctionnels en raison dune occlusion dorigine thrombotique.

La reconstitution dune concentration finale de 1 mg daltéplase par ml est recommandée pour une utilisation dans cette indication. Chez les patients pesant au moins 30 kg, une dose totale de 2 mg daltéplase dans 2 ml de solution reconstituée doit être instillée dans le cathéter veineux central obstrué.

Chez les patients de poids inférieur à 30 kg, le volume de la solution reconstituée devant être instillé dans le cathéter veineux central obstrué doit correspondre à 110% du volume de la lumière interne du cathéter. La dose totale daltéplase ne doit pas dépasser 2 mg. Ainsi, pour un cathéter doté dun volume interne de 1,0 ml, la dose totale dACTILYSE devra être de 1,1 mg pour un volume de 1,1 ml.

Si la perméabilité du cathéter nest pas restaurée après 120 minutes de contact avec la première dose, une deuxième dose équivalente peut être instillée.

La solution reconstituée doit être instillée dans le dispositif daccès veineux central ne fonctionnant pas correctement.

Le flacon de 2 mg est la seule présentation recommandée pour lutilisation dans cette indication. Pour les instructions sur la reconstitution préalable à ladministration, voir rubrique 6.6.

1. Reconstituer le contenu dun flacon dinjection pour obtenir une concentration finale de 1 mg daltéplase par ml. Pour les cathéters dont la lumière est de volume supérieur à 2 ml, la solution reconstituée peut être encore diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin dinjecter le volume désiré, à savoir, pour un cathéter doté dun volume interne de 2,5 ml, la dose totale dACTILYSE devra être de 2,0 mg dans un volume de 2,5 ml.

2. Instiller la dose appropriée dACTILYSE dans le cathéter veineux central obstrué.

3. Après 30 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter par la tentative dune aspiration de sang. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à létape 6. Sinon, poursuivre à létape 4.

4. Après 120 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter par la tentative dune aspiration de sang et du contenu du cathéter. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à létape 6. Sinon, poursuivre à létape 5.

5. Si la perméabilité du cathéter nest pas rétablie après la première dose, une seconde dose équivalente doit être instillée. Répéter la procédure en commençant par létape 1. Si après une seconde dose daltéplase la perméabilité nest toujours pas rétablie, envisager le remplacement du cathéter.

6. Si la perméabilité du cathéter a été restaurée, aspirer 4-5 ml de sang chez les patients pesant au moins 10 kg, ou 3 ml chez les patients pesant moins de 10 kg, afin de retirer ACTILYSE et le caillot résiduel, et irriguer lentement le cathéter avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

La population pédiatrique est couverte par le schéma général dadministration décrit ci-dessus

La présentation appropriée dActilyse doit être choisie soigneusement et en accord avec lutilisation prévue.

La présentation de 2 mg daltéplase nest pas adaptée pour une utilisation dans la phase aiguë de linfarctus du myocarde, de lembolie pulmonaire ou de laccident vasculaire cérébral ischémique (en raison dun risque de sous-dosage important). Seuls les flacons de 10, 20 et 50 mg sont indiqués pour ces utilisations.

Ladministration concomitante dhéparine avec ACTILYSE 2 mg na pas mis en évidence une amélioration du taux de restauration de la fonction du cathéter et est déconseillée. Si lhéparine est considérée nécessaire pour empêcher une nouvelle occlusion, celle-ci doit être administrée séparément après la restauration de la fonction du cathéter.

Un dysfonctionnement du cathéter peut être provoqué par un certain nombre de causes autres que la formation dun thrombus, telles quun mauvais positionnement du cathéter, une défaillance mécanique, une constriction due à une suture et des dépôts lipidiques ou des précipités de médicaments à lintérieur de la lumière du cathéter. En raison du risque de lésions de la paroi vasculaire ou daffaissement de la paroi des cathéters souples, il ne faut pas procéder par aspirations vigoureuses lors des tentatives visant à déterminer lexistence dune occlusion de cathéter. Toute pression excessive doit être évitée lorsque ACTILYSE 2 mg est instillé dans le cathéter. Une telle force pourrait provoquer la rupture du cathéter ou lexpulsion du caillot dans la circulation.

Une prudence particulière est nécessaire en cas dutilisation pour linstillation de seringues à faible volume (≤ 1 ml), en particulier si des cathéters à faible volume sont utilisés, comme cest typiquement le cas dans la population pédiatrique.

Leffet indésirable le plus fréquent associé à tous les thrombolytiques dans lensemble des indications autorisées est le saignement. ACTILYSE 2 mg na pas été étudié chez les patients avec un cathéter occlus connus pour présenter des risques dévénements hémorragiques susceptibles dêtre associés à lutilisation de thrombolytiques. La prudence est de rigueur avec les patients présentant des saignements internes actifs ou ayant subi lune des interventions suivantes dans les 48 heures : chirurgie, accouchement, biopsie percutanée de viscères ou de tissus profonds, ou ponction de vaisseaux non compressibles. La prudence est également de rigueur avec les patients présentant une thrombocytopénie, dautres anomalies hémostatiques (notamment les anomalies secondaires à une affection hépatique ou rénale sévère), ou tout autre état pour lequel les saignements constituent un risque significatif ou sont susceptibles dêtre particulièrement difficiles à prendre en charge en raison de sa localisation, ou présentant un risque élevé de complications emboliques (par ex., thrombose veineuse localisée près du cathéter). Des cas de décès et dinvalidité permanente ont été signalés chez des patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral et dautres événements hémorragiques graves lors dune administration de doses pharmacologiques dun thrombolytique.

En cas de survenue dun saignement grave localisé à un emplacement critique (par exemple, intracrânien, gastro-intestinal, rétropéritonéal, péricardique), le traitement par ACTILYSE 2 mg doit être arrêté et le produit retiré du cathéter.

Lutilisation dACTILYSE 2 mg chez les patients dont les cathéters sont obstrués par des thrombi infectés est susceptible de libérer des micro-organismes dans la circulation générale, conduisant à une septicémie.

Comme pour toutes les opérations de cathétérisme, une technique dasepsie doit être soigneusement maintenue et un traitement antibiotique adapté doit être utilisé si nécessaire.

La formation danticorps chez les patients qui ont reçu une ou plusieurs doses daltéplase pour restaurer la perméabilité des cathéters veineux centraux occlus na pas été étudiée. Bien quune concentration plasmatique physiologiquement active ne soit pas atteinte, une hypersensibilité peut apparaître. Des réactions anaphylactoïdes associées à ladministration dActilyse 2 mg peuvent être causées par une hypersensibilité à la substance active altéplase, à la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à létat de traces), ou à lun des excipients. Le bouchon du flacon de poudre dACTILYSE 2 mg contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut entraîner des réactions allergiques.

En cas dapparition dune réaction anaphylactoïde, linstillation doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Le risque hémorragique est augmenté en cas dadministration de dérivés coumariniques, danticoagulants oraux, dantiagrégants plaquettaires, dhéparine non fractionnée ou dhéparine de bas poids moléculaire, ou dautres inhibiteurs de la coagulation (avant, pendant ladministration dACTILYSE 2 mg ou dans les 24 heures suivant le traitement).

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine pourrait augmenter le risque de survenue dune réaction anaphylactoïde. Parmi les cas rapportés pour de telles réactions, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de lenzyme de conversion.

Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes dorganes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10), Peu fréquent (≥1/1000, <1/100), Rare (≥1/10 000, <1/1000), Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans les essais cliniques menés dans le traitement des cathéters occlus avec ACTILYSE 2 mg, les effets indésirables suivants ont été observés :

Lors dadministrations systémiques daltéplase (cest-à-dire à des doses élevées dans des indications thrombo-emboliques), les effets indésirables dose-indépendants suivants ont été rapportés :

*Dans de rares cas, on a pu observer une formation transitoire de faibles taux danticorps dirigés contre ACTILYSE, mais la pertinence clinique de ces observations na pas été établie.

En principe, tous les effets indésirables retrouvés lors dune administration systémique dACTILYSE (en utilisant les présentations daltéplase à 10, 20 et 50 mg, se référer au RCP correspondant) sont également susceptibles de survenir dans le traitement des cathéters occlus dans les cas où ACTILYSE 2 mg atteint la circulation générale (notamment hémorragies, embolies, réactions dhypersensibilité/ anaphylactoïdes, diminution de la pression artérielle, nausées, vomissements, augmentation de la température corporelle). Cependant, les données pharmacocinétiques indiquent que des concentrations plasmatiques physiologiquement actives ne sont pas atteintes avec ce dosage.

Dun autre côté, les troubles du système immunitaire peuvent être considérés comme dose-indépendants, et ont donc été copiés sur ladministration systémique. Des affections du système immunitaire nont cependant pas été observés dans les essais cliniques avec ACTILYSE 2 mg.

Sur la base des données des études cliniques, le profil de sécurité pour lutilisation chez lenfant est comparable avec celui observé chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.

Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE 2 mg.

Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse.

L'altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine.
Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.

En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, laltéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusquà environ 60% à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80% au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et dalpha-2-antiplasmine diminuent environ jusquà des taux de 20% et 35% respectivement quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau par la suite jusquà plus de 80% au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne sobserve que chez un petit nombre de patients.

Lors de deux études cliniques, plus de 1 100 patients, principalement adultes, présentant des problèmes de dispositifs daccès veineux central ne fonctionnant pas correctement ont été traités par laltéplase. Les taux de rétablissement de la fonction du cathéter ont été compris entre 74 % et 77 % après une dose et entre 87 % et 90 % après deux doses daltéplase. Dans les études portant sur les cathéters utilisés dans lhémodialyse faisant appel à des durées comprises entre plus de 2 heures et le temps écoulé jusquà la séance de dialyse suivante, des taux de rétablissement comparables ont été rapportés.

Dans une étude portant sur 310 enfants, le taux global de rétablissement de la fonction du cathéter de 83 % a été similaire au taux observé chez les adultes après deux doses maximum daltéplase. Un total de 432 patients âgés de moins de 17 ans ont reçu une dose pouvant atteindre 2 mg daltéplase pendant deux administrations maximum dans des essais pivots évaluant la perméabilisation des cathéters. Les résultats globaux de sécurité et defficacité ont été similaires chez les patients pédiatriques et adultes.

La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi après 20 minutes, moins de 10 % de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.

Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond.

LorsquACTILYSE 2 mg est administré pour la restauration des dispositifs daccès veineux centraux ne fonctionnant pas correctement conformément aux instructions, les taux plasmatiques circulants daltéplase ne devraient pas atteindre des concentrations pharmacologiques. Si une dose de 2 mg daltéplase est administrée par injection en bolus directement dans la circulation générale (plutôt quêtre instillée dans le cathéter), la concentration daltéplase circulant devrait revenir à des limites indétectables dans les 30 à 60 minutes.

Aucun effet tératogène na été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante. Ladministration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet sur le développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilité na été observé à des doses allant jusquà 10 mg/kg/jour chez le rat.

La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg d'altéplase par ml.

En cas de nouvelle dilution, l'utilisation d'eau pour préparations injectables ou en général l'utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n'est pas recommandée en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

ACTILYSE 2 mg ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (y compris avec l'héparine).

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24h à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.

Flacons (verre stérile) de 2 ml, munis de bouchons stériles (butylé, siliconé, gris) avec un capuchon de type « flip-off » (aluminium/plastique).

Boites de 5 flacons contenant 93 mg de poudre pour solution injectable et perfusion.

La présentation de 2 mg daltéplase nest pas adaptée pour une utilisation à la phase aiguë de linfarctus du myocarde, de lembolie pulmonaire ou de laccident vasculaire cérébral ischémique (en raison dun risque de sous-dosage important). Seules les présentations de 10, 20 et 50 mg sont indiquées pour ces utilisations.

Le flacon de 2 mg (contenant une quantité totale de 2,2 mg daltéplase, incluant 0,2 mg dexcédent qui restera dans la seringue de transfert de sorte que la quantité administrée en pratique soit de 2 mg daltéplase) doit toujours être reconstitué à une concentration finale de 1 mg daltéplase/ml.

A cette fin, 2,2 ml deau stérile pour préparation injectable doivent être introduits dans le flacon contenant la poudre dACTILYSE 2 mg à laide dune seringue avec une précision de mesure adaptée, dans des conditions rigoureuses dasepsie.

La solution reconstituée doit alors être instillée dans le dispositif daccès veineux central ne fonctionnant pas correctement. Elle peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml. Il nest pas recommandé de diluer la solution reconstituée au moyen deau pour préparations injectables ou dun soluté sucré (dextrose par exemple).

ACTILYSE 2 mg ne doit pas être mélangé à dautres médicaments (dont lhéparine) dans le même cathéter.

Lors de la reconstitution du produit à partir des quantités de poudre et de solvant appropriées, le mélange doit être brassé doucement jusquà dissolution complète. Toute agitation forte doit être évitée afin dempêcher la formation de mousse.

La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle. La couleur et labsence de particules en suspension doivent être contrôlées visuellement avant ladministration.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution inutilisée ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la santé publique.

Classe de systèmes dorganes	Effet indésirable
Infections et infestations
Peu fréquent	Septicémie
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Peu fréquent	Complications liées au cathéter
Rare	Fièvre

Affections du système immunitaire*
Rare	Réactions dhypersensibilité/anaphylactoïdes (par exemple réactions allergiques telles quéruption cutanée, urticaire, bronchospasme, dème de Quincke, hypotension, choc ou tout autre symptôme associé à une réaction allergique)
Très rare	Anaphylaxie grave