Le syndrome de Gougerot-Sjögren (GS) primitif, ou « syndrome sec », est une maladie auto-immune qui touche progressivement l’ensemble du corps et pas seulement les larmes et la salive. Cette maladie est caractérisée par la formation de « centres germinaux » anormaux dans les glandes salivaires et lacrymales aboutissant à leur dysfonctionnement.
De mauvaises écoles pour l’immunité
Les centres germinaux ce sont des écoles pour globules bancs. Les centres germinaux normaux siègent dans une glande à la base du cou appelée thymus ou dans l’intestin : une éducation normale des lymphocytes y est organisée pour un bon fonctionnement du système immunitaire.
Quand les centres germinaux sont en dehors du thymus et de l’intestin (centre germinaux « ectopiques »), il s’agit en quelque sorte d’écoles anormales qui véhiculent une mauvaise éducation des lymphocytes B, et c’est le cas au cours de la maladie de Gougerot-Sjögren où certains malades développent également des manifestations extra-glandulaires.
Un nouvel anticorps qui cible les centres germinaux
Le CFZ533 est un nouvel anticorps monoclonal anti-CD40 qui bloque de façon puissante et sélective le CD40, un récepteur de la voie co-stimulatrice, une voie essentielle au fonctionnement des centres germinatifs et à d'autres fonctions à médiation immunitaire impliquées dans la pathogenèse du Gougerot-Sjögren primitif.
Une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée versus placebo, a été présentée au congrès Nord-Américain de rhumatologie pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l’anticorps monoclonal anti-CD40 CFZ533 chez des patients atteints de SSP. Quarante-quatre malades souffrant d’un Gougerot-Sjögren primitif ont été inclus : 8 malades ont reçu 3 mg/kg SC de CFZ533, et 4 un placebo, dans la cohorte 1 et 21 ont reçu 10 mg/kg IV de CFZ533, et 11 un placebo, dans la cohorte 2. Les malades onté ét évalués sur un ensemble de critère validés dont le score d’évaluation européen, l’ESSDAI, qui prend en compte, non seulement le syndrome sec, mais aussi les problèmes généraux (fièvre, arthrites, atteinte de la peau, du poumon, du rein, des muscles, du système nerveux ou du sang).
Un effet net à la dose de 10 mg/kg
Dans l'ensemble, l’anticorps anti-CD40 CFZ533 apparaît sûr et bien toléré, et la majorité des effets indésirables recueillis sont légers ou modérés. Sa structure est modifiée pour ne pas induire de cytotoxicité induite et il n’y a pas de déplétion des lymphocytes B. Un seul effet indésirable grave (conjonctivite bactérienne) a été observé dans le groupe 3 mg/kg SC mais il n'était pas lié à la drogue étudiée.
Dans la cohorte 1 (3 mg/kg ou placebo), le score d’évaluation européen, l’ESSDAI s'est améliorée de seulement 2 points par rapport aux scores de départ (environ 12) ce qui n’est pas efficace (Δ ESSDAI = 0,68 ; IC 95% = -4,71 - 6,46). L’analyse pharmacologique semble montrer que la dose de 3 mg/kg n’apparaît pas suffisante pour assurer une bonne exposition du corps à l’anti-CD40.
Cependant, dans la cohorte 2, l'amélioration de l'ESSDAI par rapport aux valeurs de début (environ 11) est de 6,35 chez les malades traités par 10 mg/kg d’anti-CD40 par rapport à 1,27 dans le groupe placebo et la différence est significative entre les groupes (Δ ESSDAI = 5,64 ; IC 95% = 1,02 - 10,58).
Ces améliorations sont parfaitement cohérentes avec d'autres mesures telles l'évaluation globale de la maladie par le médecin et par le malade, ainsi qu’avec la diminution d’un biomarqueur sérique, CXCL13, spécifique de l’activité des centres germinaux dans le groupe anti-CD40.
Une étude préliminaire
Il ne s’agit pour l’instant que d’une étude préliminaire (phase 2a) testant concept (« proof of concept ») de l’intérêt d’un anticorps anti-CD40 mais c’est la première fois que l’on observe ce type de résultats dans le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. Ces résultats suggèrent que cet anti-CD40, qui ne provoque pas de déplétion des lymphocytes B, pourrait offrir une nouvelle modalité de traitement dans le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif cliniquement actif.
