L'augmentation récente du nombre des différentes associations thérapeutiques validées pour les patients atteints de myélome multiple s’accompagne d’une révolution dans l’évaluation de leur effet sur la maladie et du niveau de la rémission. La mesure précise de la profondeur de la rémission sous ces traitements ouvre la voie à une redéfinition complète des objectifs du traitement.
Des études et des analyses récents montrent en effet qu'une maladie résiduelle minimale (MRD) négative est associée à une survie sans progression et à une survie globale plus longues chez les patients atteints de myélome multiple. Avec l'utilisation des stratégies thérapeutiques modernes, plus de 60 pour cent des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqués obtiennent des réponses complètes et une MRD négative.
Il n’y aurait pas de petit myélome
Des données nouvelles indiquent qu'entre 90 et 95% des malades avec une forme précoce de myélome précoce (« smoldering myeloma ») pourraient obtenir des réponses complètes et une MRD négative.
Pour le Professeur Ola Landgren, il n’y a pas de forme de myélome qui ne nécessite pas de traitement. Il n’est pas nécessaire d’attendre des signes cliniques comme des fractures ou des envahissements médullaires majeurs pour considérer qu’une personne est malade et la traiter. L’ensemble des données qu’il a présenté en une session controverses à l’ASH suggèrent que les résultats du traitement en termes de masse tumorale résiduelle et de durée de la rémission, sont d’autant meilleurs que le traitement est précoce et que la masse tumorale est faible. Il suggère donc de traiter les myélomes très précoces avec les traitements les plus efficaces afin d’essayer d’éliminer définitivement la maladie.
A l’heure actuelle cependant, il n’y a pas de preuves que cette stratégie de traitement précoce intensif soit capable d’éradiquer complètement la maladie. Certains experts font remarquer qu’il persiste toujours un clone de cellules tumorales qui sont naturellement résistantes au traitement ou qui le deviennent et sont susceptibles de persister. Un certain nombre d’experts pensent toujours que, pour le confort des malades, il vaut mieux traiter le myélome lorsqu’il devient évolutif, quitte a suivre les myélomes traînants sur des marqueurs plus sensibles que les signes cliniques, biologiques et radiologiques traditionnels afin de prendre une décision thérapeutique avant que la masse tumorale ne soit trop importante.
Les promesses de la maladie résiduelle minime
La maladie résiduelle minime, ou MRD, est un concept qui permet d’évaluer la qualité et la profondeur de la réponse au traitement.
Elle est déterminée par des techniques ultra-sensibles de détection des cellules myélomateuses dans la moelle. Il existe plusieurs techniques de dosages de ces cellules, dont le séquençage génétique de nouvelle génération, ou NGS (« Next Generation Sequencing »), ou une nouvelle technique standardisée de cytométrie de flux que l’on appelle « Next Generation Flow Cytometry ».
La sensibilité des ces techniques est telle qu’elles sont capables de déceler une seule cellule myélomateuse sur un million de cellules de la moelle osseuse. Ce seuil de 10-6, semble être le seuil à partir duquel les experts définissent une rémission médullaire pertinente de la maladie puisque ce seuil est associé à une vraie différence de pronostic et de survie.
Ce seuil est tellement discriminant que les malades qui sont capables d’atteindre une MRD à 10-6 sans aucune greffe de moelle, « l’arme nucléaire » du traitement du myélome, sont capables d’avoir le même pronostic que ceux qui ont été greffés. Par ailleurs, si l’on regarde les malades qui ont beaucoup d’anomalies génétiques de mauvais pronostic, ceux qui atteignent une MRD négative ont un bien meilleur pronostic que ceux qui n’atteignent pas le seuil de 10-6. La MRD est, enfin, un concept dynamique qui marche quel que soit le stade de la maladie et permet de la surveiller sur le long terme. Enfin, la MRD à 10-6 est également un seuil qui est associé avec une augmentation significative de la survie sans progression de la maladie (PFS), mais aussi de la survie globale, c’est-à-dire la survie réelle des malades.
Un changement des stratégies
Les progrès des traitements du myélome posent actuellement aux hématologues un problème paradoxal : l’allongement de la survie globale et de la survie sans progression allonge la durée et le coût des études dans le myélome puisque le critère de jugement est actuellement la rechute et que cela peut prendre 7, 8 ou 9 ans. Cette prolongation des essais thérapeutiques jusqu’à ce terme représente une débauche des moyens financiers et une perte de chance pour de nombreux malades.
Le séquençage de nouvelle génération qui devient accessible et la définition de la MDR avec un seuil de10-6 permettent d’avoir un biomarqueur extrêmement sensible qui devrait permettre, dans les prochains essais cliniques, d’ajuster le traitement en fonction de la maladie résiduelle minime sans attendre la rechute clinique ou biologique. Cette technique de NGS a un coût, certes, mais si elle permet de diagnostiquer très vite qu’un traitement coûteux ne permet pas d’obtenir une MDR ou que la MDR remonte sous ce traitement, il est possible de l’arrêter immédiatement et de changer tout de suite pour un autre traitement plus efficace. De la même façon, si après un traitement d’induction, quel qu’il soit, une MRD à 10-6 est atteinte, il peut être discuté de ne faire qu’une greffe et non 2, voire de ne pas faire de greffe du tout, pour la réserver à une phase ultérieure de la maladie.
Au vu du coût des nouveaux traitements et de la greffe, le coût pour la société, est réduit et cela évite de faire subir des traitements inutiles au malade. Ainsi, on voit se dessiner dans le myélome l’avènement d’un traitement chronique ajusté à chaque phase de la maladie en fonction d’un objectif de MDR à 10-6. L’évaluation de la MDR permettra ces ajustements précoces à la hausse dès la moindre reprise de la maladie, de même qu’elle permettra des périodes où le malade restera sans traitement d’entretien et sous simple surveillance.
Re-discussion des traitements d’entretien prolongés
Dans une présentation qui a clôt cette session, il est apparu qu’il n’est pas certain que ces traitements d’entretien soient nécessairement prolongés chez tous les malades.
Quand on reprend les principaux essais thérapeutiques qui ont promu les traitements d’entretien prolongé avec le lénalidomide par exemple, on s’aperçoit qu’ils sont très hétérogènes d’une part (tous les essais ne montrent pas de bénéfice), et que le bénéfice en terme de survie est modeste et met surtout beaucoup de temps à s’exprimer (il faut plusieurs années pour voire une différence significative). Un phénomène d’autant plus gênant que le lénalidomide en traitement prolongé s’accompagne d’une augmentation des cancers secondaires.
Au vu de ces données, les experts se sont penchés sur les données individuelles des malades des différentes études et, en répartissant les malades par groupes plus homogènes en fonction de différents critères de gravité, ils montrent que le traitement d’entretien prolongé avec le lénalidomide n’apporterait aucun bénéfice chez les malades sans critères de gravité. Le bénéfice n’apparaît que chez les malades en bon état général qui ont des facteurs de mauvais pronostic (facteurs génétiques…). Là encore, l’utilisation de la MDR devrait permettre d’arrêter tout traitement d’entretien chez les malades en rémission médullaire complète puisque cette technique permettra de reprendre un traitement adapté au moindre signe de reprise de la maladie dans la moelle.
Les 10 dernières années ont été passionnantes et pleines d’espoir pour les malades souffrant de myélome et ce qui s’annonce est encore plus excitant. Nous avons désormais beaucoup de molécules performantes et de nouveaux outils arrivent pour permettre de s’en servir au mieux. Après avoir plus que doublé l’espérance de vie des malades souffrant de myélome, cette hémopathie devient progressivement une maladie chronique et la guérison de certains malades devient envisageable.