L’information la plus importante du congrès américain d’hématologie est la démonstration qu’il est possible d’utiliser une nouvelle technique jusque-là plutôt expérimentale, les CAR-T cells, dans plusieurs centres spécialisés à travers le monde.
Il s’agit de la première étude multicentrique avec cette technique. Elle a été réalisée chez des malades souffrant de lymphomes B diffus à grandes cellules en échec de traitement avec des lymphocytes « rééduqués » pour être dirigés contre une cible à la surface des cellules malignes, le CD19. L’étude est publiée conjointement dans une revue médicale prestigieuse, le New England Journal of Medicine. Mais d’autres maladies et d’autres formes de CAR-T cells se profilent.
Une longue progression du traitement des cancers du sang
Jusqu’à maintenant, pour détruire des cellules malignes, il fallait les empoisonner tout en laissant le malade survivre.
Cette tâche était facilité par le fait que les cellules malignes, en se multipliant plus vite que les autres, absorbaient plus de chimiothérapie que les cellules saines et aussi parce que les médecins concoctaient des associations de molécules chimiothérapeutiques qui étaient plus susceptibles d’être toxiques pour les cellules cancéreuses et leurs mécanismes particuliers.
Des greffes de moelle ont également été développées où il s’agissait de détruire toute la moelle osseuse avec des chimiothérapies à dose intensive puis de la remplacer par une moelle toute neuve.
Mais une nouvelle étape a été franchie au cours de ces dernières années avec l’apparition des thérapies ciblées. Il s’agissait principalement d’anticorps spécifiques développés aussi vite que la recherche trouvait une nouvelle cible à la surface des cellules malades, cible qui doit être la plus spécifique possible de la cellule cancéreuse et la moins spécifique des cellules normales.
Les CAR-T cells sont issus de la thérapie génique
Mais les anticorps ont une durée de vie limitée et les chercheurs se sont alors tourné vers la tâche de développer des cellules immunitaires capables d’attaquer les cellules cancéreuses porteuses de ces mêmes cibles.
Et ils ont alors utilisé la recherche génétique pour incorporer dans le génome de lymphocytes T la capacité de développer un anticorps de surface capable de se diriger sur les cibles identifiées précédemment comme étant spécifiques de différentes cellules cancéreuses.
Il s’agit de prendre les lymphocytes T du malade, de leur transférer le gène qui va sécréter l’anticorps de surface spécifique de la maladie grâce à un vecteur viral qui va intégrer ce gène dans le génome de ces cellules pour les modifier, puis de cultiver ces cellules et de les réinjecter.
Il s’agit donc d’une mini-autogreffe de cellules lymphocytaires T modifiées du malade afin qu’elles attaquent spécifiquement les cellules cancéreuses. Les 2 problèmes des CAR-T cells sont le délai, l’ensemble de la procédure prend 15 jours à 3 semaines, et le coût, l’ensemble du traitement coûterait au minimum 500 000 dollars.
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Extension du domaine de la lutte
Initialement développées dans la leucémie aiguë chez l’enfant, des CAR-T cells spécifiques de différents cancers du sang de l’adulte (myélome, lymphome…).
L’édition 2017 du congrès américain d’hématologie, l’ASH 2017, est le congrès de la confirmation pour les CAR-T cells dans différentes formes de leucémies.
L’étude multicentrique précitée a été réalisée dans les formes graves et résistantes des lymphomes B à grandes cellules. Il s’agit de CAR-T cells anti-CD19, un marqueur exprimé à la surface des cellules B de ce lymphome. Elle a concernée 147 malades dans 22 centres à travers le monde dont 99 ont reçus le traitement. La modification génétique et la culture des lymphocytes T de ces malades a été centralisée dans une seul centre aux USA, puis en Suisse, avant que la poche de lymphocytes T congelés ne soit renvoyée dans l’hôpital où était traité le malade concerné.
Dans cette étude, tout s’est bien passé malgré la multiplicité des centres. Quasiment tous les malades ont pu avoir des CAR-T cells anti-CD19 et le résultat est exceptionnel : le taux de réponse est de 53% et 32% des malades sont en rémission complète à 3 mois et 30% à 6 mois de suivi. Cinquante-huit pour cent des malades ont eu des effets secondaires en rapport avec ce traitement comme un syndrome de relargage des cytokines et 21% une complication neurologique inflammatoire. Mais, tous ces problèmes ont été gérés par les traitements ad hoc et aucun décès en rapport avec le traitement n’est à déplorer.
D’autres CAR-T cells prometteurs
Dans le myélome, un autre CAR-T cell, avec une spécificité anti-BCMA, a été développé dans les myélomes réfractaires à tout traitement avec d’excellents résultats là encore.
D’autres CAR-T cells anti-CD19 sont développés par différentes sociétés avec différentes aptitudes en termes d’agressivité ou de durée de vie. Et l’on touche là au 2e avantage des CAR-T cells : en plus de leur redoutable efficacité, ces cellules ont une longue durée de vie avec la capacité d’éradiquer les cellules cancéreuses, mêmes si elles réapparaissent après plusieurs mois ou années. Le plus ancien malade traité avec cette technique l’a été il y a maintenant plus de 7 ans ! Les cellules restent dans le corps du malade et sont prêtes à agir dès que la moindre cellule du cancer réapparait.
Enfin, une autre piste prometteuse est présentée à ce congrès et vise à réduire le coût de cette technique et sa complexité. Il s’agit d’arrêter de faire du « sur-mesure » et de faire quasiment du « prêt à porter ». Un allo-CAR-T cell anti-CD19 a été créé pour être compatible avec le plus possible de malades atteints de lymphomes B. Les lymphocytes qui ont été modifiés n’appartiennent plus au malade mais à un autre malade et il existe un conditionnement pour éviter les réactions du système immunitaire contre ces cellules étrangères. Une fois leur tâche de déplétion des cellules cancéreuses achevées. Une greffe de moelle est réalisée afin de consolider les résultats qui sont prometteurs, même s’il s’agit d’une étude préliminaire.
Les malades continuent de souffrir et les traitements restent lourds, mais les CAR-T cells représentent plus qu’un espoir de guérison chez les malades en échec de tout traitement puisque le premier CAR-T cells anti-CD19 est déjà commercialisé aux USA et bientôt en Europe dans le lymphome B à grande cellule après échec des traitements conventionnels.