Le cancer de l'ovaire est la tumeur gynécologique la plus dangereuse et les options thérapeutiques restent encore limitées. Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont courantes et jouent un rôle important dans le développement de ce type de cancer.
Les cellules exprimant une anomalie de ces gènes possèdent des protéines BRCA non-fonctionnelles et ne peuvent donc pas réparer correctement les dommages qui surviennent régulièrement sur leur ADN. En conséquence, elles sont plus susceptibles de développer d'autres altérations génétiques pouvant mener au cancer.
Blocage des voies de réparation de l’ADN
Les inhibiteurs de PARP bloquent une autre voie de réparation de l’ADN, ce qui, avec 2 systèmes de réparation non-fonctionnels, conduit au décès des cellules qui ont déjà une anomalie BRCA.
Mais dans les cellules qui ont un système BRCA fonctionnel, les inhibiteurs de PARP ne marchent pas car le système de réparation ADN de type BRCA et plus important que le système PARP.
Par contre, dans les cancers ovariens BRCA fonctionnels, il avait été montré que le blocage d’autres systèmes de réparation de l’ADN, les systèmes WEE et TOPBP1, pouvait conduire à une efficacité des inhibiteurs de PARP.
Intérêt du blocage associé d’une protéine MET
Des chercheurs du Wistar Institute ont découvert qu’en bloquant une petite molécule, BRD4, qui est un régulateur de la transcription cellulaire agissant en amont, il est possible de bloquer la réparation cellulaire. Cette protéine BRD4 appartient à la famille des protéine BET et il est assez simple de la bloquer avec une petite molécule inhibitrice et de rendre les cellules sensibles aux inhibiteurs de PARP.
L’association inhibiteur de BRD4 et inhibiteur de PARP aboutit ainsi à la destruction des cellules cancéreuses de l’ovaire, même quand elles n’ont pas d’anomalie BRCA. Les chercheurs se félicitent ainsi de cette découverte, publiée dans Cell Report, qui élargit aux cancers non-BRCA mutés de l’ovaire les indication des inhibiteurs de PARP : « Nous avons identifié une stratégie efficace et novatrice pour sensibiliser les patientes atteintes de cancer de l'ovaire aux inhibiteurs de PARP ».
Applicable à d’autres tumeurs gynécologiques
En pratique, l'inhibition de BRD4, qui appartient à la famille des protéines BET, permet aux cellules dont l’ADN est endommagé par un inhibiteur de PARP de se diviser sans réparer les dommages, ce qui entraîne la mort cellulaire par un phénomène appelé « catastrophe mitotique ».
L'équipe a testé la combinaison d'inhibiteurs de PARP et de BET, in vivo, dans un modèle murin de cancer de l'ovaire avec BRCA1 et BRCA2 normaux. Bien qu'aucun des deux inhibiteurs seuls n'ait eu d'effet sur la croissance tumorale, la combinaison des deux entraîne une réduction significative de la masse tumorale.
« L'utilisation conjointe de ces inhibiteurs peut ainsi être appliquée à une large variété de tumeurs malignes, indépendamment du statut mutationnel des gènes BRCA, » se réjouit Sergey Karakashev, co-auteur de l'étude. « Par conséquent, notre travail aura des applications de grande envergure dans le développement de nouvelles thérapies combinées contre le cancer ».
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