Si le diabète de type 1 est le diabète de la carence en insuline par définition, l’apport de l’insuline ne résout pas forcément tous les problèmes, surtout à long terme, lorsque le diabétique devient adulte.
Au fil des années, il devient parfois difficile d’atteindre les objectifs glycémiques et l’intensification du traitement s’accompagne d’une augmentation du risque d’épisodes d’hypoglycémies et d’une prise de poids. Il existe une plus grande variabilité glycémique et, à termes, ce phénomène est responsable d’une élévation du risque cardiovasculaire.
Traitement adjuvant à l’insuline
L’idée est donc venue aux médecins diabétologues d’associer à l’insuline d’autres molécules, un peu comme on le fait déjà dans le traitement du diabète de type 2.
Pour ce « traitement adjuvant » du diabète de type 2, le médicament candidat devait avoir un mécanisme différent et indépendant de celui de l’insuline, avec une action si possible complémentaire ou synergique avec l’insuline, permettant d’obtenir une réduction de ses doses, tout en ayant une bonne tolérance et une bonne sécurité d’utilisation. La recherche d’un bénéfice associé sur les autres facteurs de risque cardiovasculaires (poids, pression artérielle, lipides..) faisait aussi partie du « cahier des charges ».
Intérêt des glifozines
Différentes classes d’antidiabétiques ont été étudiées et si les analogues du GLP1 et les analogues de l’amyline (pramlintide) ont été étudiés du fait de leur effet sur l’absorption post-prandiale des sucres, l’attention se porte surtout actuellement sur les antagonistes du SGLT2 ou sur les doubles antagonistes SGLT1/SGLT2.
Pour les antagonistes du SGLT2, 2 études ont été présentées au dernier congrès de l’American Diabetes Association, à Orlando. Prises d’ans leur ensemble, ces études valident l’intérêt de l’adjonction d’un antagoniste SGLT2 (dapaglifozine ou empaglifozine) à l’insuline dans le diabète de type 1 : les malades gagnent 0,4% d’HbA1c en moins à 24 semaines, la dose d’insuline journalière est réduite d’environ 11% et la perte de poids atteint 3,7% du poids corporel, la pression artérielle baisse d’au moins 3 mm Hg. Ces bénéfices sont obtenus au prix d’une multiplication par 3 des risques d’acidocétose (risques très faibles) et d’infections génitales, mais sans augmentation du risque d’hypoglycémie.
Double antagonisme SGLT1/SGLT2
Pour les doubles antagonistes SGLT1/SGLT2, une étude a été présentée avec la sotaglifozine. L’avantage de cette double inhibition est qu’en cas d’insuffisance rénale, l’excrétion de sucre est réduite dans le rein (SGLT2), mais l’absorption de sucre continue à être réduite dans l’intestin (SGLT1), préservant ainsi une activité pharmacologique qui est large, non seulement sur la glycémie, mais aussi sur les autres paramètres du risque cardiovasculaire (pression artérielle, poids,…). Au final, on observe plus de 32% de malades avec une HbA1c inférieure à 7% sans hypoglycémie ni acidocétose à 52 semaines.
Par ailleurs, une autre étude de l’ADA 2018 a bien montré qu’en cas d’insuffisance rénale, même si l’excrétion de sucre est réduite dans le rein avec les antagonistes du SGLT2, l’effet de ces molécules est conservé sur la pression artérielle (excrétion de sel), le poids et l’excrétion d’albumine par le rein.
Le traitement adjuvant du diabète de type 1 avec une glifozine semble donc être une piste sérieuse pour améliorer le traitement des diabètes de type 1 avec forte variabilité glycémique. D’autre part, leur mécanisme d’action complémentaire sur d’autres facteurs de risque cardiovasculaire permet d’envisager une réduction drastique de ce risque. L’acidocétose est rare mais doit être prise en compte dans l’éducation des malades.