Pour la première fois dans la leucémie aigüe myéloïde (LAM), une équipe de chercheurs internationaux a analysé l’évolution génétique des cellules cancéreuses de la leucémie lorsque celle-ci est traitée par un traitement ciblé sur une mutation génétique.
L’objectif était de comprendre comment des leucémies secondaires une mutation du gène IDH2 réagissaient à un traitement ciblé, l’enasidenib, qui ne cible que ce type de mutation. Il s’agissait aussi de comprendre comment les leucémies traitées échappent éventuellement ensuite au traitement.
L’étude, publiée dans Nature Medicine, est le fruit d’une collaboration internationale entre des chercheurs français (Gustave Roussy et Inserm), anglais (MRC et Université d’Oxford) et américains (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
La leucémie aiguë
La leucémie aigüe myéloïde (LAM) est le cancer du sang le plus fréquent et le plus agressif chez l'adulte et elle est incurable chez la plupart des patients.
Environ 12 à 15% des malades souffrant d’une LAM ont une mutation du gène IDH2, mutation qui empêche les cellules de la moelle osseuse de se différencier normalement et de devenir des cellules sanguines matures et fonctionnelles indispensables à la vie. Au lieu de cela, ces cellules immatures s'accumulent dans la moelle osseuse et le sang, qu’elles « étouffent ».
Un traitement ciblé sur les cellules cancéreuses avec mutation IDH2
Des recherches antérieures avaient montré qu’un traitement ciblé contre la mutation du gène IDH2, l'enasidenib, favorisait la maturation des cellules cancéreuses et rétablissait donc la production de cellules sanguines fonctionnelles.
Ce traitement ciblé n’est pas une chimiothérapie et il n’attaque donc pas les autres cellules de l’organisme. Il est efficace chez 40% des malades souffrant de LAM avec mutation IDH2 et qui sont résistants aux traitements usuels. Cependant, après une période moyenne de près de neuf mois, le cancer rechute chez ces patients.
Etude de l’arbre généalogique des cellules cancéreuses
Comme la LAM est causée par des erreurs de l’ADN (ou mutations) dans les chromosomes des cellules sanguines, l'équipe a étudié la constitution génétique des cellules de LAM dans un échantillon de 37 malades ayant répondu initialement à l'enasidenib.
Ils ont constaté qu’il existait une hétérogénéité des anomalies génétiques dans les cellules leucémiques du même malade et que celles-ci pouvaient être regroupées en différentes familles (clones) partageant les mêmes mutations génétiques.
Les cellules appartenant à la même famille (même clone) proviennent de la même cellule ancestrale. Comprendre comment les clones sont reliés les uns aux autres est important car ils fournissent des informations sur la façon dont la LAM a commencé.
Une restauration des fonctions des cellules
Jusqu’ici on ne savait pas si les cellules sanguines matures d'un malade traité par un traitement ciblé provenaient de cellules normales (après que toutes les cellules cancéreuses aient été tuées) ou de cellules leucémiques désormais capables de devenir matures.
Le Dr Virginie Penard-Lacronique, directeur de recherche à Gustave Roussy et co-auteur de l’étude, a déclaré: "Nous avons fourni la preuve génétique que l'enasidenib est capable de permettre aux cellules cancéreuses de se différencier afin de restaurer certaines fonctions normales, même si elles contiennent toujours la mutation IDH2".
"Dans ce travail, nous montrons que quatre fois sur cinq, les cellules sanguines matures proviennent de cellules leucémiques de la moelle osseuse qui peuvent être capables de se différencier par ce nouveau médicament. "
Une rechute en l’absence de traitement associé
Le cancer est revenu chez presque tous les patients de l'essai clinique, en moyenne après 9 mois, et l'équipe a pu montrer pour la première fois que les malades cessaient de répondre à l'enasidenib lorsque certains clones de cellules sanguines développaient d’autres mutations.
Cela implique que les futurs études avec ce traitement ciblé doivent être réalisées en association avec d'autres médicaments anticancéreux afin de prévenir l’apparitions de cellules leucémiques résistantes et donc de rechutes.
Un concept applicable à tous les traitements ciblés
Le professeur Paresh Vyas, professeur d'hématologie et responsable de l'équipe d'Oxford, a souligné: "L'approche que nous avons mise en œuvre peut s'appliquer à tout cancer et à tout traitement ciblé et permet de comprendre comment un médicament ciblé et spécifique attaque chaque clone de cellules dans un cancer et comment les différents clones cellulaires réagissent. Cela en fait une approche très puissante pour améliorer notre compréhension de la façon d'obtenir de meilleurs résultats d’un traitement ciblé contre un cancer. "
International researchers from @GustaveRoussy @Inserm @MRC_WIMM @MRC_MHU @UniofOxford @sloan_kettering understand how acute myeloid leukaemia #AML responds to a new drug, enasidenib, thanks to family trees of #cancer cells. Published in @NatureMedicine https://t.co/ZKHNbNTkOn pic.twitter.com/LwZ96m7bX5
— GustaveRoussy (@GustaveRoussy) July 16, 2018
