La douleur chronique et le faible nombre de molécules antalgiques disponibles sont à l’origine d’une véritable explosion des toxicomanies aux opioïdes aux Etats-Unis et on craint un phénomène identique en France et en Europe. Or, ces opioïdes ne sont le plus souvent pas efficaces dans les douleurs chroniques d’origine neurologique.
Une nouvelle compréhension de la douleur d’origine neurologique, qui représente un quart des douleurs chroniques, et la disponibilité d’une molécule susceptible d’en contrer le mécanisme, représentent donc un réel nouvel espoir.
Lors de la douleur neurogène, la recherche a très récemment mis en évidence la responsabilité de l’accumulation de certains acides gras, les sphingolipides, dans les "astrocytes", des cellules du cerveau et de la moelle osseuse qui jouent un rôle clé dans la modulation du fonctionnement des cellules nerveuse (ou neurones) et de leurs circuits dans le système nerveux central.
Douleur neurogène : accumulation des sphingolipides
Une molécule qui a révolutionné le traitement d’un cancer du sang, le myélome, voit son efficacité limitée par sa toxicité sur les nerfs. Le bortézomib, un "inhibiteur du protéasome", s’accompagne ainsi de douleurs neuropathiques chez 30% des malades.
A l’origine de ces douleurs neuropathiques, une équipe de recherche a récemment mis en évidence le rôle d’une accumulation de sphingolipides dans la corne postérieure de la moelle épinière (emplacement des voies de la douleur).
Cette accumulation est en lien avec une augmentation des récepteurs sphingosine-1-phosphate (S1PR1) induite par le bortézomib, et peut conduire à une inflammation et une surproduction de glutamate, un composé clé de la douleur.
Trouble de la régulation des circuits de neurones
Cette accumulation de sphingolipides concerne essentiellement les "astrocytes", des cellules du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) étroitement associées à la modulation des circuits de cellules nerveuses, y compris ceux de la douleur, via une inflammation et une surproduction de glutamate.
Ce qui est particulièrement intéressant en pratique, c’est que ce mécanisme est réversible avec des antagonistes spécifiques du S1PR1, qu’ils soient en développement ou qu’ils existent déjà : c’est le cas d’une molécule qui est utilisée depuis une dizaine d’années dans la sclérose en plaque, le fingolimod, et qui a par ailleurs une efficacité antalgique démontrée.
Douleur : un fléau où il faut avoir une approche volontariste
Les douleurs, dans leur ensemble, sont à l’origine de 2/3 des consultations dans les pays industrialisés. Il existe en gros, 2 types de douleurs : des douleurs aiguës, plus ou moins intenses mais de courte durée, et des douleurs chroniques, ces dernières durent ou récidivent plus de 3 mois.
En France, les douleurs chroniques (douleurs de la migraine, du cancer, des rhumatismes inflammatoires chroniques, douleurs neurogènes…), concerneraient 30% des adultes et la fréquence augmente encore avec l’âge. Ces chiffres sont identiques aux Etats-Unis et dans les autres pays.
Douleurs : des mécanismes différents
Le processus qui conduit à la douleur aiguë met en jeu un récepteur périphérique de la douleur (dans la peau et les organes), les nerfs qui véhiculent les fibres nerveuses "nociceptives", la moelle épinière et le cerveau. C’est dans la moelle épinière (cordons postérieurs) et dans le cerveau que peuvent intervenir des processus physiologiques de "rétrocontrôle", c’est-à-dire de modulation naturelle de la douleur.
Dans la douleur chronique, ces processus de rétrocontrôle sont perturbés et il existe en plus des phénomènes inflammatoires, ainsi que des dysfonctionnements du système nerveux, qui modifient le caractère de cette douleur.
Dans les douleurs neurogènes, ces dysfonctionnements font intervenir différentes cellules du système nerveux central, les cellules nerveuses elles-mêmes ou neurones, mais aussi certaines cellules de la glie (tissu de soutien), les astrocytes, des cellules qui ne sont pas que des "cellules de soutien", mais des cellules fondamentales qui interviennent en permanence pour moduler le fonctionnement des neurones.
Une vraie piste thérapeutique
L’inhibition de l’accumulation des sphingolipides dans les astrocytes de la moelle au cours de la douleur neurogène est une piste très intéressante car un dysfonctionnement des astrocytes est à l’origine d’une inflammation du système nerveux et une hyper-sécrétion de glutamate, 2 phénomènes qui sont classiquement observés dans les douleurs neurogènes rebelles à tout traitement, y compris aux opioïdes.
C'est la première fois qu'une stratégie thérapeutique cible le couple astrocyte-neurone dans la douleur et pas seulement le neurone. L'astrocyte est une cellule très importante et dont le rôle a été longtemps sous-évalué, voire méconnu, dans la modulation du fonctionnement du cerveau et du système nerveux central
Cette découverte est d’autant plus intéressante qu’à côté des antagonistes spécifiques du S1PR1 qui sont en cours de développement, certaines molécules, déjà commercialisées depuis plusieurs années, comme le fingolimod sont immédiatement disponibles pour des essais thérapeutiques.
Nous attendons avec impatience le premier essai clinique d’inhibition du S1PR1 dans la douleur neurogène, et pas seulement dans les douleurs neuropathiques liées au bortézomib.
