Une équipe de scientifiques du Cincinnati Children's Hospital Center est peut-être en train de résoudre le mystère entourant les origines d’un groupe de maladies sanguines complexes, hétérogènes, actuellement incurables, et qui peuvent conduire à des leucémies. Les syndromes myélodysplasiques sont associés à un certain nombre de mutations génétiques et sont considérés comme l'une des maladies du sang les plus complexes. Il s’agit également d’une situation pré-cancéreuse.
Les syndromes myélodysplasiques affectent les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Selon Gang Huang, investigateur principal de cette nouvelle étude, un nouveau gène a été identifié dans ces cellules qui serait à même de déclencher les différents processus biologiques à l'origine des différents types de syndromes myélodysplasiques observés chez les malades.
Le mécanisme en cause serait celui d’une activation paradoxale dans la moelle osseuse du gène HIF1A, un gène impliqué dans le métabolisme et l’oxygénation des cellules précurseurs des cellules sanguines. Les résultats sont publiés dans la revue Cancer Discovery.
Les syndromes myélodysplasiques étouffent la moelle osseuse
Appelées syndromes myélodysplasiques (SMD), ces syndromes sont responsables de l’apparition de cellules immatures dans la moelle osseuse, moelle qui devient dysfonctionnelle avec production insuffisante de cellules matures saines.
Les cellules sanguines immatures, appelées blastes, ne fonctionnent pas correctement. Elles s’accumulent dans la moelle osseuse et dans le sang où il y a donc moins de globules rouges (anémie), de globules blancs (leucopénie) et de plaquettes (thrombopénie) sains. Le risque principal est celui d’une évolution vers une leucémie.
Pas de traitement curatif pour la plupart des malades
Les seuls traitements actuels visent essentiellement à compenser les effets délétères de l’insuffisance de production de cellules sanguines saines. Quelques molécules dirigées contre des anomalies observées au cours des syndromes myélodysplasiques sont en phase de test. Mais le seul vrai traitement curatif actuel est la greffe de moelle osseuse.
Malheureusement, la fréquence des syndromes myélodysplasiques augmente avec le vieillissement et l'âge médian des malades est d'environ 70 ans. Ainsi, la greffe de moelle osseuse n’est possible que dans un nombre de cas très restreints, notamment parce que les personnes les plus âgées souffrant de cette maladie ne sont pas suffisamment en bonne santé pour tolérer une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Un gène régulateur du métabolisme et de l'oxygène
"Nous savons que les génomes des patients atteints de syndromes myélodysplasiques ont des mutations récurrentes dans différents régulateurs transcriptionnels, épigénétiques et métaboliques, mais l'incidence de ces mutations n’est pas directement corrélée à la maladie lorsqu'elle apparaît". "Notre étude montre que des dysfonctionnements de l’activation du gène HIF1A pourraient provoquer les divers problèmes médicaux que les médecins observent chez les malades souffrant de syndromes myélodysplasiques."
Le gène HIF1A (facteur 1 inductible par l'hypoxie) est un facteur de transcription, un gène régulateur qui indique aux autres gènes ce qu’ils doivent faire. HIF1A joue donc un rôle essentiel dans la réponse des cellules aux changements métaboliques et de taux d'oxygène. De ce fait, il affecte le fonctionnement de plus d'un millier de gènes. Cela inclut un rôle vital dans la régulation des fonctions biologiques des cellules souches hématopoïétiques productrices de cellules sanguines dans la moelle osseuse.
Le rôle central du gène régulateur HIF1A
Huang et ses collègues ont d'abord l’implication constante du dysfonctionnement du gène HIF1A en étudiant les cellules provenant de malades souffrant d’un syndrome myélodysplasique grâce à des analyses approfondies.
Ils ont ensuite démontré sur différents modèles animaux que la dérégulation du gène HIF1A jouait un rôle central dans l'apparition des différents types de syndromes myélodysplasiques, de leurs complications et de leurs symptômes.
Enfin, en éliminant expérimentalement la signalisation HIF1A dans un modèle de souris du syndrome myélodysplasique, les chercheurs ont montré que l'inhibition du gène HIF1A fait disparaître nombre de symptômes observés habituellement.
Possible cible thérapeutique
Bien que les chercheurs insistent sur le fait que d’autres recherches supplémentaires sont nécessaires avant de savoir si leurs résultats deviendront cliniquement utiles, leur étude indique que le gène HIF1A est une cible thérapeutique potentielle pour une maladie où les traitements sont essentiellement palliatifs.
Le principal problème est que la plupart des inhibiteurs de HIF1A disponibles actuellement ciblent également une seconde molécule apparentée, appelée HIF2A. C’est ce qui empêche d’utiliser ces inhibiteurs chez des malades souffrant d’un syndrome myélodysplasique.
