L'hyperuricémie, un taux d'acide urique anormalement élevé dans le sang, peut provoquer une goutte, mais elle est aussi associée à un sur-risque de maladie coronarienne, d'hypertension artérielle, d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance rénale chronique et de décès. Par contre le lien de causalité entre l'hyperuricémie et ces évènements n’a jamais été formellement établi parce que l’on n’avait pas démontré que la réduction de l’hyperuricémie réduisait le risque cardiovasculaire.
L'étude FREED2 montre un effet bénéfique de l'abaissement de l'acide urique dans le sang sur le risque cardiovasculaire : il réduit de 25% le risque d’événements cérébraux, cardiovasculaires et rénaux chez les personnes âgées avec une hyperuricémie. Du fait de la taille limitée de l’étude, la différence est surtout significative pour l’insuffisance rénale. De plus, cela ne semble pas marcher si l’on se contente d’abaisser l'uricémie sans atteindre les objectifs recommandés.
Une étude contrôlée versus traitement habituel
L'étude a inclus 1 070 personnes âgées de 65 ans et plus, avec une hyperuricémie (acide urique dans le sang compris entre 70 et 90 mg par litre) et à risque d'événements cérébraux, cardiovasculaires ou rénaux. Ce risque était défini par l’association d'une hypertension, d’un diabète de type 2, de troubles rénaux ou d’une histoire de maladie cérébrale ou cardiovasculaire.
Ces personnes ont été tirées au sort pour recevoir pendant 36 mois, soit du fébuxostat, à la dose de 10 à 40 mg par jour, afin de descendre au-dessous des objectifs thérapeutiques définis dans les consensus, soit un autre hypouricémiant, l’allopurinol, mais à dose faible et uniquement au libre choix du médecin, ainsi que cela est actuellement pratiqué en ville. Un régime alimentaire sain a été conseillé à tous les malades, ainsi que l’arrêt du tabac et le développement de l'exercice physique.
Une réduction de 25% du risque vasculaire
Au bout de 36 mois de l’étude, 537 personnes ont reçu le fébuxostat avec une dose moyenne de 29 mg et parmi les 533 personnes du groupe non-fébuxostat, 27% ont reçu de l'allopurinol à la dose de 100 mg. Avec ces 2 stratégies de traitement différentes, les taux moyens d'acide urique dans le sang sont descendus à 44 mg par litre dans le groupe fébuxostat (en-dessous des objectifs) et 67 mg par litre dans le groupe allopurinol à dose faible ou pas de traitement (au-dessus des objectifs).
Le critère principal d'évaluation de l’étude regroupe les événements cérébraux, cardiovasculaires et rénaux et les décès de toutes causes. L'un de ces évènements est survenu chez 125 (23%) patients du groupe fébuxostat et chez 153 patients (29%) du groupe non-fébuxostat. Cela veut dire que, en diminuant le taux d’acide urique dans le sang au-dessous des objectifs thérapeutiques définis par les consensus (60 mg par litre en l’absence de tophus), le traitement hypouricémiant réduit de 25% le risque d’évènements ou de décès cardiovasculaire (RR=0,75 ; intervalle de confiance à 95%: 0,59-0,95, p = 0,017).
Attention aux détails de l’étude
Lorsque l’on regarde individuellement chaque événement cardiovasculaire, on s’aperçoit que l'événement le plus fréquent est l'insuffisance rénale et que sa réduction significative influe beaucoup sur les résultats du critère global, alors que l’effet est beaucoup moins important sur les décès ou les maladies cardiovasculaires. Cela est peut-être lié à la faible taille de la population étudiée et à la durée assez courte de l'étude. De plus, quand on analyse les résultats en fonction des taux d’acide urique obtenus, il n’est pas certains qu’il soit intéressant de descendre ce taux plus bas que 50 mg par litre.
Cette étude est censée répondre à une étude précédente (CARES) qui avait objectivé une sur-mortalité inattendue avec le fébuxostat et elle est de ce poit de vue rassurante. Des événements indésirables ont été observés chez 132 (24,6%) personnes du groupe fébuxostat et 135 (25,3%) personnes du groupe non-fébuxostat, sans différence significative entre les deux groupes (p = 0,83). Deux personnes du groupe fébuxostat sont décédées.
Validation des objectifs d’uricémie
Cette étude valide donc surtout l’intérêt d’une stratégie de traitement: alors que le traitement hypouricémiant est fréquemment prescrit en ville, les doses qui sont utilisées ne permettent que rarement d’atteindre les objectifs thérapeutiques. Le fébuxostat est un hypouricémiant plus puissant, avec un profil particulier d’effets indésirables, et un possible effet délétère si l’uricémie descend trop bas, ce qui est possiblement l’explication de la surmortalité observée sous fébuxostat dans une précédente étude (CARES).
Mais, il est aussi possible d’utiliser l’allopurinol, en fonction des contre-indications et des effets secondaires, pour obtenir une réduction de l'uricémie. Cependant, il est indispensable d'utiliser des doses d'allopurinol plus fortes que celles habituellement choisies en ville, voire des doses supérieures à l’autorisation de mise sur le marché (dans le respect des contre-indications), ainsi que cela est proposé dans les recommandations des sociétés savantes internationales.