L’absence d’une protéine appelée MTF2 modifie l’expression des gènes dans les cellules de la leucémie aiguë myéloïde (LAM), ce qui leur permet de développer une résistance à la chimiothérapie. Les chercheurs de l’Université d’Ottawa, au Canada, ont découvert que les cellules de la leucémie aiguë myéloïde déficientes en MTF2 surexprimaient un gène promoteur du cancer, appelé MDM2. En effet, ce gène bloque normalement la protéine p53 qui est suppressive du cancer et perturbe le processus du cycle cellulaire, ce qui conduit à la mort cellulaire lorsque la chimiothérapie abime les cellules.
Ils ont ensuite testé l’effet du blocage de MDM2 dans un modèle de souris LAM résistantes à la chimiothérapie. Toutes les souris qui ont reçu le traitement bloqueur de MDM2 en même temps que la chimiothérapie ont survécu et ont présenté une « rémission complète », tandis que celles qui ont reçu une chimiothérapie seule sont toutes décédées. Cette étude est publiée dans la revue Cancer Discovery.
Leucémie et chimio-résistance
La leucémie aiguë myéloïde est un cancer du sang qui débute dans la moelle osseuse, où le corps produit normalement les cellules sanguines, puis qui se propage rapidement dans le sang. Dans certains cas, elle peut également se propager à d’autres organes, telles que le foie, la rate, le système lymphatique, les testicules, le cerveau et la moelle épinière.
Bien que rare, la LAM est le cancer du sang le plus répandu chez l'adulte. Il frappe généralement après 45 ans, mais peut également toucher les jeunes, y compris les enfants. Aux États-Unis, le risque moyen de développer une LAM au cours de la vie est d'environ 0,5%.
La plupart des personnes qui meurent de la maladie succombent à cause d’une résistance à la chimiothérapie. Environ un tiers des malades sont résistants d’emblée, alors que 40 à 50% répondent à la chimiothérapie initiale, mais résistent lors de la rechute. Vaincre la résistance à la chimiothérapie est donc un défi majeur dans le traitement de la LAM.
MTF2 aide à bloquer le gène favorisant le cancer
Lors de travaux antérieurs, le professeur Stanford et son équipe avaient découvert que MTF2 était important pour la fabrication des cellules du sang. Ils ont mis en place cette nouvelle étude pour explorer le rôle de la protéine dans le cancer. En utilisant des échantillons prélevés sur des personnes atteintes de LAM, l’équipe a découvert que les chances de rester en vie 5 ans après le début de la chimiothérapie étaient trois fois plus élevées chez les personnes qui présentaient une « activité MTF2 normale » dans leurs cellules leucémiques par rapport à celles chez qui l’activité était faible.
Au début, ils ont envisagé d'utiliser MTF2 comme biomarqueur pour identifier les personnes atteintes de LAM qui pourraient bénéficier le plus des traitements expérimentaux. Mais ils ont ensuite approfondi leur connaissance sur les activités de MTF2 et se sont aperçus que la protéine jouait un rôle fondamental en modifiant l'expression du gène favorisant cette leucémie, MDM2, et en réduisant son expression (donc en réduisant le risque de LAM).
Bloqueurs MDM2 associé à la chimiothérapie
Lorsque l'équipe a exposé à la chimiothérapie des cellules leucémiques ayant une activité MTF2 normale, ils ont constaté que les cellules endommagées par la chimiothérapie subissaient inéluctablement une mort cellulaire programmée (appelée « apoptose »). En effet, la présence de MTF2 permet l’inhibition de MDM2. Par contre les cellules leucémiques avec une activité MTF2 faible n’avaient pas la possibilité de réduire l’expression de MDM2 : ces cellules ne sont donc pas entrés dans le processus de mort cellulaire programmée après la chimiothérapie et ont continué à vivre et à se diviser, même lorsque l'équipe les a exposés à de fortes quantités de chimiothérapie.
Les chercheurs ont ensuite testé des médicaments bloquant MDM2 sur des modèles de souris de leucémie aiguë myéloïde. Ils ont également conçu les modèles cellulaires en utilisant des cellules de LAM chimio-résistantes d'origine humaine. Toutes les souris et les cellules ayant reçu à la fois les inhibiteurs de MDM2 et la chimiothérapie ont survécu à l’étude de 4 mois, alors que celles qui n’ont reçu qu’une chimiothérapie sont décédées.
Des résultats époustouflants mais encore du travail
Le co-auteur principal de l'étude, William Stanford, professeur à l'Université d'Ottawa et également chercheur à l'Hôpital d'Ottawa, a déclaré que l'équipe avait été "époustouflée" par les résultats. "Si ces résultats," continue-t-il, "sont confirmées dans les essais cliniques, nous pourrions proposer un nouveau traitement aux personnes qui mourraient de leur maladie aujourd'hui".
Il reste encore beaucoup de travail à faire, par exemple trouver les bons médicaments pour un essai clinique et mettre au point un test permettant d'identifier les patients les plus susceptibles de réagir au traitement expérimental.