Une hirondelle en automne, c’est ainsi que l’on pourrait qualifier la bonne nouvelle de la validation d’une nouvelle classe d’antihypertenseurs au congrès américain de cardiologie, l’American Heart Association, à Chicago.
Cela faisait plus de 30 ans que l’on n’avait ciblé une nouvelle voie métabolique dans cette maladie fréquente.
De nombreux malades mal traités
Pourtant, dans le traitement de l'hypertension artérielle, les besoins restent criants : plus de 30% des malades restent difficiles à traiter et près de 50% des malades ne sont pas aux objectifs, en dépit d’un traitement associant parfois 3 molécules.
L’obésité et certaines ethnies compromettent également l’efficacité des traitements actuels, avec un vrai problème dans les populations noires où l’hypertension débute souvent plus tôt. La résistance apparente de l’hypertension aux traitements actuels peut y être en rapport avec une obésité, une hypersensibilité au sel et une activité rénine basse.
Une nouvelle cible dans le cerveau
Un système rénine angiotensine existe dans le cerveau est à l’origine d’une stimulation du tonus de la pression artérielle. L’angiotensine III est, en effet, l’un des peptides les plus puissant du système rénine angiotensine cérébral.
Ce peptide contribue à augmenter la pression artérielle par trois mécanismes différents : augmentation de la concentration de vasopressine, augmentation de l'activité des neurones sympathiques associée à une vasoconstriction des vaisseaux, et inhibition baroréflexe.
Un inhibiteur des aminopeptidases A
Le firibastat est une petite molécule qui présente un mécanisme d'action tout à fait unique dans l'hypertension, dans la mesure où il agit sur le cerveau et non sur les organes périphériques comme la plupart des autres anti-hypertenseurs. C’est le premier inhibiteur des aminopeptidases-A.
Cette molécule, administrée par voie orale sous forme de pro-drogue, est capable de pénétrer dans le cerveau et d’inhiber sélectivement l'aminopeptidase A ce qui va bloquer la transformation de l’angiotensine II en angiotensine III dans le cerveau. Tout ceci aboutit à une réduction de la libération de vasopressine et de l’activité sympathique, ainsi qu’à une amélioration de la réponse baroréflexe.
Une étude de validation
New-Hope est une étude de phase II réalisée sur 218 malades hypertendus et, à 8 semaines de traitement, on observe une diminution significative de la pression artérielle. A 8 semaines, la pression artérielle systolique a baissée de 9,7 mm Hg (p<0.0001) et la diastolique de 4,3 mm Hg (p<0.0001), une baisse cohérente quel que soit le type de malade et la race. La tolérance a été bonne, sans effets neuropsychiatriques, en particulier.
Après une longue traversée du désert, voir arriver un nouvel antihypertenseur est une bonne nouvelle étant donné l’étendue des besoins non-satisfaits. Que cette molécule cible une nouvelle voie complémentaire des autres voies métaboliques utilisée par les traitements actuels est encore mieux. Le fait que cette voie soit centrale excite la curiosité et l’intérêt des spécialistes de l’hypertension, car aucune molécule d’action centrale n’est utilisée actuellement, sauf exception.
Interview sur les inhibiteurs des aminopeptidases-A : Fabrice Balavoine, Vice-President research and Development Quantum Genomics, Paris