Les souris atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne et traitées pendant trois semaines par de la Metformine, un vieil antidiabétique oral, voient la qualité de leurs muscles s’améliorer, avec un gain de force musculaire.
Ce résultat est obtenu grâce à l’arrêt du processus pathologique de remplacement progressif des fibres musculaires par du tissu fibreux cicatriciel, un phénomène caractéristique à cette maladie. En effet, la metformine est également un activateur pharmacologique de l’AMPK, une molécule de régulation du processus inflammatoire déclenché par certains globules blancs dans la maladie : les macrophages pro-inflammatoires.
La destruction des fibres musculaires et la formation de tissu fibreux cicatriciel diminuent respectivement -56% et -23%, et surtout la régénération de fibres musculaires augmenterait de 38%. A la fin du traitement, la force mesurée au niveau des muscles entourant le tibia de ces animaux augmenterait de plus de 20%. Ces résultats, issus des travaux de l’Unité Inserm 1217 de l’Institut NeuroMyoGène, à l’université Claude Bernard Lyon 1, sont publiés dans la revue Cell Reports.
Une myopathie génétique
Les myopathies dégénératives comme la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) sont actuellement incurables et relèvent, in fine, des thérapies cellulaires et génétiques en cours de développement. Ces dystrophies musculaires d'origine génétique sont caractérisées par des lésions répétées des fibres des muscles, lésions qui déclenchent des cycles de régénération permanents, associés à une inflammation chronique.
Ce processus de lésion-inflammation-cicatrisation conduit sur le long terme à la disparition de fibres musculaires qui sont progressivement remplacées par de la fibrose, c’est-à-dire une augmentation anormale de tissu cicatriciel non fonctionnel (fibres de collagène). Les mécanismes de fibrogenèse sont cependant encore mal connus dans ce contexte.
Bloquer les macrophages pro-inflammatoires
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs montrent que la fibrose dans les muscles des patients et des souris atteints de myopathie de Duchenne est associée à la présence de cellules immunitaires spécifiques (certains globules blancs du sang), les « macrophages pro-inflammatoires ». Ces macrophages surexpriment une protéine qui est nécessaire à la sécrétion d’un facteur de croissance (TGFβ), principal responsable de la fibrose : une fois libéré et activé dans l’environnement cellulaire, le TGFβ stimule la production de collagène par les fibroblastes.
Cette formation excessive de tissu fibreux peut cependant être limitée par l’activation d’un régulateur normalement présent dans les macrophages, l’AMP kinase (AMPK), qui diminue leur état pro-inflammatoire. L’activation de l’AMPK, en diminuant l’expression de la protéine nécessaire à la sécrétion du TGFβ, limite donc la fibrose. Or, il se trouve que la metformine, un vieil antidiabétique oral couramment utilisé dans le diabète de type 2, est un activateur pharmacologique de l’AMPK.
Une validation chez la souris
Les souris traitées pendant trois semaines par de la Metformine, voient leur AMPK stimulé, l’inflammation et la formation de fibrose régresser, et la qualité de leurs muscles s’améliorer, avec un gain de force musculaire. Le processus inflammatoire dans le muscle semble identique chez la souris et l’homme or la Metformine est un médicament disponible très facilement et déjà utilisé chez l’homme, dans le diabète de type 2.
Les chercheurs s’attachent maintenant à disséquer la grande hétérogénéité des populations de macrophages dans cette maladie du muscle, afin d’identifier les « mauvaises » sous-populations pro-fibrosantes des « bonnes » sous-populations réparatrices qui, elles, aident à la régénération musculaire.
Des promesses et du travail
Ces travaux montrent que des approches pharmacologiques ciblant l’inflammation et la fibrose qui en résulte pourraient être envisagées chez l’homme pour améliorer l’état du muscle dans la myopathie de Duchenne.
La metformine est déjà disponible, car utilisée largement dans le diabète de type 2, mais il n’est pas encore temps de la prescrire dans la myopathie de Duchenne. Il reste du travail à faire et il faut en particulier déterminer la dose utile dans cette dystrophie musculaire et savoir à quel moment son utilisation a la plus d’intérêt dans le cadre de thérapies cellulaires ou géniques.
Les chercheurs préconisent de l’utiliser éventuellement dans un premier temps pour diminuer l’état inflammatoire des muscles des malades, afin d’augmenter l’efficacité des thérapies cellulaires ou géniques, qui seules permettront de guérir les malades.
