Un traitement d'entretien de deux ans par l’olaparib, un inhibiteur de PARP, apporte une amélioration sans précédent de la survie sans progression (PFS) chez les malades souffrant d’un cancer de l’ovaire au stade avancé et porteur d’une mutation BRCA1 ou 2 : elle serait de 3 ans plus longue que les 13,8 mois observés sous placebo. Ce sont les résultats de l’essai SOLO-1 qui est publié dans le New England Journal of Medicine.
L'olaparib est le premier inhibiteur de la poly(adénosine diphosphate-ribose) polymérase (ou PARP), une classe d’anticancéreux en plein développement et qui modifie le traitement du cancer de l'ovaire pour la première fois depuis une génération.
Des résultats jamais observés
A peu près toutes les malades de l'essai SOLO1 avaient une mutation de lignée germinale BRCA1 ou BRCA2 (BRCA1/2) (mais les résultats pourraient ne pas être généralisés aux mutations somatiques de BRCA ou des gènes BRCA de type sauvage).
Les patientes inclues dans l’essai étaient en réponse partielle ou complète à un schéma de chimiothérapie à base de platine au moment où elles ont été tirées au sort pour recevoir un traitement d'entretien oral par olaparib ou par placebo. Après 3 ans, le pourcentage de patients en vie et indemnes de progression de la maladie est de 60% dans le groupe olaparib, contre 27% dans le groupe placebo, avec une diminution de 70%du risque de récidive ou de décès par cancer dans le groupe olaparib.
Des effets toxiques certains
Des effets indésirables ont été observés, principalement en rapport avec une suppression de la moelle osseuse (fréquemment rencontrée dans les traitements contre le cancer), et moins de 50% des patientes du groupe olaparib ont terminé le traitement d’entretien prévu de 2 ans.
Des études supplémentaires seront nécessaires pour évaluer l’effet des inhibiteurs de la PARP sur d’autres populations BRCA mutées moins sensibles, notamment chez les patients présentant d’autres déficits de réparation des cassures de l’ADN double brin, des mutations somatiques (tumorales) BRCA1, de l’expression du gène BRCA1/2 inhibé épigénétiquement… que cet essai n’a pas inclus.
Des questions persistent
Cette étude démontre une amélioration remarquable de la survie sans progression par rapport au placebo et cette survie sans progression est maintenue même après l'arrêt de l'olaparib au bout de deux ans. Mais la question se pose de la transformation de cette amélioration de la survie sans progression en amélioration de la survie globale. Un bénéfice qui n’est pas gagné selon l’expérience que les experts ont du traitement du cancer de l’ovaire.
La 2ème grande question est le risque que fait courir à long terme une inhibition forte des capacités de réparation de l’ADN. BRCA est, en effet l’un des 3 gènes impliqués dans les mécanismes de réparation de l’ADN, et le gène de la PARP est le 2ème gène impliqué dans cette réparation. Dans la cellule BRCA mutée, si on bloque la PARP, on aboutit à une quasi incapacité à réparer l’ADN de la cellule cancéreuse qui va finir par mourir du fait de l’accumulation des anomalies ADN. La question se pose de l’effet d’un inhibiteur de PARP utilisé pendant 2 ans sur les autres cellules de l’organisme.
Enfin, le gène BRCA est considéré comme un gène assez grand et il n’est pas dit que toutes les mutations de ce gène puissent altérer réellement les capacités de réparation de l’ADN cellulaire. Il est donc probable que les inhibiteurs de PARP ne donnent pas le même effet sur toutes les mutations observées du BRCA.
Autres études à venir
Se pose donc désormais la question de l’extension de ce bénéfice à tous les carcinomes séreux de haut grade. En examinant les données de rechute en cas de maintien de l'inhibiteur de PARP, les experts anticipent d'excellents résultats pour beaucoup de patients atteints d'un carcinome séreux ou de l'endomètre ovarien de haut grade. Reste à vérifier l’effet de l’olaparib en fonction du type de mutation BRCA.
Une autre question est la composition globale du meilleur traitement d'entretien. Le traitement standard de première intention dans de nombreux pays est la chimiothérapie associée au bevacizumab, mais la question reste de savoir si ce traitement de maintien doit désormais se faire avec l’olaparib seul ou en association avec le bevacizumab. L’essai PAOLA 1 devrait fournir des informations sur ce sujet l’année prochaine.