La légionellose -ou maladie du légionnaire- est une maladie due à la bactérie Legionella qui attaque les poumons et provoque une pneumonie. Il s'agit d'une forme grave de pneumonie à laquelle sont notamment sensibles les personnes qui fument ou dont le système immunitaire est affaibli. Dans la population européenne, cette pathologie est rare (un cas sur 100 000) mais elle est associée à un taux de mortalité maximal pouvant atteindre 10 %. Une étude vient d’identifier son talon d’Achille, une toxine qui dégrade la bactérie.
La bactérie pathogène Legionella pneumophila possède plus de 300 toxines qui sont responsables de la condition sévère. Il a donc été très difficile de trouver la vraie toxine "coupable". Cette bactérie attaque les voies immunitaires innées, ce qui facilite la survie et la multiplication des bactéries dans le corps humain. En termes simples, c'est comme s'il y avait beaucoup de soldats de la même couleur et de la même tenue à l'intérieur du château et frappant à un point de la porte. Ainsi, jusqu'à présent, les médicaments qui ont été utilisés ne pouvaient pas réagir comme ils le devraient. Legionella a donc donné du fil à retordre à la fraternité médicale pour cibler avec un médicament spécifique.
La toxine SidJ, une bénédiction déguisée
Les chercheurs de l'EMBL Grenoble et de l'Université Goethe de Francfort dont les travaux ont été cîtés sur le site Eurekalert ont étudié en détail la toxine SidJ dont la fonction précise, bien qu’elle ait été étudiée pendant plus d'une décennie, est restée inconnue jusqu'à présent.
Ils ont découvert que le SidJ, lorsqu'il est induit dans le cytoplasme humain, permet l'infection et la réplication de la bactérie mais provoque une dégradation de cette bactérie dans les cellules humaines. Par conséquent, le SidJ s'est avéré être une toxine importante qui, contrairement à d'autres toxines présentes dans les bactéries, pourrait faire chuter l'infection à Legionella.
"SidJ a une séquence différente de celle d'autres protéines de fonction similaire présentes dans Legoinella et nous devons déterminer sa fonction," expliquent les auteurs de l’étude. "Nous avons travaillé sur son mécanisme et il s'est avéré plus difficile que tout ce que nous avons fait jusqu'à présent, même si c'était aussi très excitant", ajoutent-t-ils.
Les scientifiques ont finalement donné une identité à la fonction moléculaire de SidJ et déterminé son importance dans l'infection à Legionella.
Toxine au travail
Le groupe a montré comment SidJ possède une activité de glutamylation des protéines : il attache le glutamate d'acide aminé à une protéine cible comme modification post-traductionnelle. "Il s'agit d'un type d'activité unique dans le monde des protéines bactériennes ", déclare Ivan Dikic, directeur de l'Institut de biochimie II de l'Université Goethe. Les glutamylates SidJ sont l'une des nombreuses protéines humaines impliquées dans la lutte contre les infections microbiennes et le renforcement de l'immunité. Pour ce faire, SidJ interagit avec la protéine humaine Calmodulin - une protéine messagère intermédiaire multifonctionnelle de liaison au calcium hautement conservée. "Legionella a intelligemment évolué et a appris à utiliser la calmoduline pour déclencher l'activité de SidJ et, par conséquent, à prévenir l'activation de SidJ avant que l'infection dans le corps humain n'ait lieu".
La structure de microscopie électronique cryogénique de SidJ interagit avec la calmoduline humaine, ce qui révèle également que la toxine a un pli de domaine kinase. "Il s'agit d'une découverte à la fois intéressante et importante, car le pli kinase est sensible aux médicaments ", dit Michael Adams, un étudiant en doctorat du groupe qui a réalisé l’étude.
Encore un long chemin à parcourir
Les résultats de celle-ci vont permettre amorcer de nombreuses études à l'avenir, afin de disséquant davantage le mécanisme de la glutamylation à médiation SidJ. Fait important, puisque les chercheurs ont découvert que SidJ a un pli kinase, cette découverte amorcera la recherche d'une molécule médicamenteuse ayant des effets thérapeutiques potentiels.
"Bien que nos travaux n'aient pas d'application pharmaceutique directe, nos résultats sur les caractéristiques structurelles et fonctionnelles de l'une des toxines les plus importantes de Legionella conduiront à des études futures, qui visent à utiliser cette protéine à des fins thérapeutiques," déclarent les auteurs de l'étude.