Chacun le sait, la science a ses limites. A l’heure actuelle, les médicaments ne parviennent à cibler que les récepteurs à certaines protéines. Ils ne peuvent donc atteindre que 20% des mécanismes biologiques pour guérir les maladies. C’est pourquoi, de nombreux chercheurs travaillent à essayer de mettre au point de nouveaux traitements aux champs d’action plus larges. Depuis plusieurs années, ils se penchent sur la dégradation de protéine ciblées. Ainsi, à terme, les nouveaux médicaments pourraient s’adonner à l’activation naturelle de la dégradation des protéines problématiques au lien d’inhiber des récepteurs spécifiques. Aujourd’hui, selon une étude parue le 22 août dans la revue Molecular Cell, des chercheurs ont réussi à identifier des gènes déterminant l’efficacité des dégradeurs de protéines.
D’après les scientifiques, de petites molécules du nom de "dégradeurs" vont pouvoir entraîner la dégradation des protéines en redirigeant certains enzymes du nom de ligases de nos protéines régulatrices vers celle qui doit être éliminée.
"Nous avons sélectionné un ensemble représentatif de cinq agents de dégradation, qui détournent différentes ligases pour dégrader des protéines d'intérêt clinique. Lorsque ces protéines sont perturbées, les ligases perdent leur aptitude à s'assembler et à se désassembler de manière flexible en réponse aux besoins cellulaires. Au lieu de cela, elles commencent à s'auto-étiqueter dans le cadre d'un processus appelé dégradation automatique. En conséquence, les médicaments de dégradation testés ne parviennent pas à déstabiliser leurs protéines cibles et sont inefficaces pour bloquer la croissance des cellules cancéreuses", explique Martin Jaeger, doctorant et co-auteur principal de l'étude.
Détruire les protéines endommagées
Cette théorie suggère que l’on pourrait, en utilisant certaines molécules, activer artificiellement le système que la cellule utilise pour rechercher et détruire les protéines endommagées, comme c’est le cas avec l’immunothérapie.
Il s’agit de la première étude à disséquer complètement les déterminants cellulaires de petits dégradateurs moléculaires mécaniquement différents. Selon les chercheurs, mieux comprendre les mécanismes de résistance des cellules à ces "dégradeurs" pourrait permettre de les dépasser. Cela pourrait notamment se faire grâce aux avancées en génétique fonctionnelle, comme les ciseaux CRISPR, et en protéomique quantitative (l'étude de l'ensemble des protéines d'un échantillon biologique donné).
"Maintenant que les dégradeurs entrent dans la clinique, la compréhension des mécanismes de résistance potentiels peut nous renseigner sur les moyens de les surmonter. Les réseaux de gènes modulateurs que nous avons identifiés peuvent servir de biomarqueurs pour soutenir la stratification des patients, mais aussi nous en apprendre beaucoup sur les aspects fondamentaux de la régulation et de la dynamique des mécanismes de dégradation des protéines", concluent les chercheurs.