- La maladie Huntington est une affection neurodégénérative héréditaire et incurable.
- La signalisation de la dopamine disparaît dans la maladie de Huntington.
- Les chercheurs ont donc eu l'idée de la cibler par le récepteur de l'histamine HR3.
La maladie Huntington est une affection neurodégénérative héréditaire. Incurable, elle provoque une altération des capacités physiques et intellectuelles. Le symptôme le plus visible et fréquent est celui de la chorée : des mouvements brusques et involontaires. Les autres symptômes moteurs correspondent à des postures anormales, à une rigidité musculaire ou encore à des mouvements volontaires lents. Les patients mettent alors du temps à mastiquer ou déglutir et présentent des troubles de l’équilibre. Avec le temps, leurs fonctions motrices se détériorent progressivement jusqu’à l’impossibilité d’effectuer certains mouvements, de s’alimenter seul ou même de se communiquer. Quant aux fonctions cognitives, elles déclinent progressivement jusqu’à la démence. Une nouvelle étude apporte toutefois une leur d’espoir pour les malades. Grâce à un antihistaminique, des chercheurs ont trouvé une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle pour ralentir la pathologie à un stade précoce. Les résultats de leurs travaux sont parus dans la revue eLife.
“Il était déjà bien connu que la signalisation de la dopamine disparaît dans la maladie de Huntington, mais nous et d'autres équipes de recherche avons montré plus récemment que les récepteurs de la dopamine et les récepteurs de l'histamine se trouvent ensemble et contrôlent la signalisation dans le cerveau”, explique l'auteur principal David Moreno-Delgado, chef d'équipe de biologie à NovAliX, en Belgique. Le ciblage du récepteur H3 de l'histamine (H3R) est une cible médicamenteuse déjà bien connue pour traiter le rhume des foins, par exemple.
“Parce que les récepteurs de la dopamine se trouvent dans de nombreuses cellules normales du système nerveux central, nous avons proposé que le ciblage de la signalisation de la dopamine par le récepteur de l'histamine HR3 pourrait être une stratégie plus efficace pour ralentir la progression de la maladie de Huntington”, poursuit-il.
Les partenaires protéiques disparaissent à un stade avancé de la maladie
Ses collègues et lui ont donc examiné si ces partenaires protéiques étaient présents chez des souris atteintes de la maladie de Huntington. A deux et quatre mois, les rongeurs sains et ceux malades présentent bien le complexe récepteur D1 de la dopamine (D1R)-H3R. En revanche, à six et huit mois, les souris malades et maintenant symptomatiques l’avaient complètement perdu.
Pour confirmer le rôle du complexe D1R-H3R, les chercheurs ont testé les effets d'un médicament antihistaminique appelé thiopériamide sur le mouvement, l'apprentissage et la mémoire des souris malades. Résultats : les souris traitées au thiopériamide tombaient autant que les souris saines du même âge. En revanche, celles qui avaient été traitées avec un placebo (du sérum physiologique) étaient incapables de maintenir leur équilibre. Celles-ci présentaient également des défaillances lors de tests de mémoire, contrairement aux autres.
En se penchant sur la question des complexes D1R-H3R, les chercheurs ont découvert que seuls les souris traitées en présentaient encore à six et huit mois. Puis, quand ils ont tenté de traiter des souris malades de Huntington à l’âge de sept mois (lorsque ces partenaires protéiques ne sont plus réunis), le thiopériamide n'a eu aucun effet sur les mouvements, l'apprentissage ou les déficits de mémoire. Ainsi, les effets protecteurs du thiopériamide se produisent par le biais des complexes D1R-H3R et ceux-ci doivent être présents pour que le traitement fonctionne.
Pour finir, les scientifiques ont examiné des échantillons de tissus cérébraux humains pour détecter la présence de complexes D1R-H3R. Ils ont alors constaté que ces derniers étaient présents chez les individus en bonne santé ainsi que chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington à un stade précoce. En revanche, chez les patients atteints d'une maladie plus avancée, les complexes étaient quasiment absents.
“Des opportunités de reconversion des médicaments”
Ainsi, “le ciblage de ces complexes pourrait potentiellement ralentir la progression de la maladie à un stade précoce”, commente l'auteur de l’étude principal Peter McCormick, maître de conférences à l'université Queen Mary de Londres, au Royaume-Uni.
“De plus, nos données aident à expliquer les études précédentes qui ont tenté de cibler le H3R en montrant la dépendance aux complexes D1R/H3R pour que ces médicaments agissent. C'est important car il existe de nombreux composés H3R, soit en clinique, soit ayant fait l'objet d'essais de phase deux et trois, qui pourraient être des opportunités de reconversion des médicaments”, se félicite-t-il.
D’après l’Inserm, environ 18 000 personnes seraient concernées par la maladie de Huntington en France. Les premiers symptômes apparaissent en général entre 30 et 50 ans. Avant les signes moteurs, les patients présentent en général des troubles psychiatriques et comportementaux. Des états psychotiques avec des délires, des hallucinations ou des obsessions sont parfois observés. Plus rarement, le malade peut commencer à perdre du poids ou à développer des troubles du sommeil.
Le diagnostic d’Huntington repose sur des observations cliniques. Un test génétique permet de le confirmer. Un diagnostic génétique préclinique peut également être réalisé chez des personnes appartenant à une famille touchée mais qui ne présentent pas de symptômes. Toutefois, face à l’absence de traitement préventif, peu de gens vont jusqu’au bout de ce processus.
