Jean-Charles Guéry est chercheur au Centre de physiopathologie de l’université de Toulouse III-Paul Sabatier, avec l’Inserm et le CNRS. Avec son équipe, il a étudié la différence dans la réponse immunitaire primo infectieuse au VIH, soit dans les premiers mois de l’infection, entre les hommes et les femmes. Dans les conclusions de leur étude publiée dans la revue JCI Insight, il a constaté que les femmes ont un mécanisme génétique inné dans la réponse immunitaire et le contrôle de la charge virale dans les premiers mois de l’infection au VIH. Cette charge virale moins importante chez les femmes fait que l’évolution de la maladie vers un stade Sida est moins importante. Le chercheur revient sur cette découverte pour Pourquoi docteur.
Qu’est-ce qui vous a mis sur la piste d’une meilleure réponse immunitaire au VIH chez les femmes ?
Cela remonte à plusieurs années. Depuis la fin des années 1990, début des années 2000, j’étudie l’effet du sexe dans l’immunité et notamment le rôle des œstrogènes. Il y a deux ans, nous avons montré qu’un gène porté par le chromosome X, le récepteur TLR7, peut être plus fortement exprimé dans les cellules chez les femmes qui en ont deux copies (XX). Nous avons été parmi les premiers à décrire une différence de réponse du gène TLR7 chez les femmes. Lorsque nous analysons la réponse associée au récepteur TLR7 chez les femmes, nous observons un biais de sexe majeur sur la production d’interférons qui sont impliqués pour contrer le virus. Ces molécules sont produites par des cellules spécialisées dans le sang qui sont rares mais capables d’en produire de grandes quantités. Lorsque nous comparons la réponse des cellules face à l’infection chez les hommes et les femmes, on observe qu’elle est de plus forte amplitude chez la femme. Ces observations nous ont conduit à émettre l’hypothèse que face au VIH, les femmes contrôlent mieux le virus dans la phase de primo-infection, c’est-à-dire dans les premiers mois de l’infection.
En partant de cette hypothèse, comment se sont déroulées vos recherches ?
Nous avons recherché une mutation génétique dans le gène TLR7 qui pourrait expliquer ce biais de sexe. Nous avons examiné la littérature et vu qu’un polymorphe génétique a été décrit comme étant associé à une progression plus rapide du VIH au stade Sida chez les hommes. L’explication se trouve dans un allèle mineur qui est peu fréquent chez les femmes caucasiennes, et absent chez les femmes asiatiques. Sur cette base, mais sans vraiment connaître le mécanisme, nous avons décidé de regarder spécifiquement comment cela se déroule, en prenant en compte la variable sexe.
Chez la femme, nous avons observé une nette diminution de l’expression de la protéine. Cela a été une première découverte. Ensuite, nous avons voulu savoir ce que cela donne chez les infectées au VIH. Nous avons alors étudié une cohorte de patientes pendant les trois premiers mois qui suivent le diagnostic d’une infection au VIH. Nous avons analysé la génétique du polymorphisme et observé que les femmes porteuses de l’allèle T ont entre 8 et 10 fois moins de réservoir du virus que les celles qui possèdent l’allèle A. Au moment du diagnostic, elles sont relativement asymptomatiques par rapport aux autres. Le tout concorde pour dire que lorsque les femmes ont l’allèle T, elles ont une charge virale moins importante que les autres.
Cette découverte a-t-elle été une surprise ?
Cela a été relativement inattendu puisque l’on imaginait que le biais de sexe s’explique par le fait que les femmes produisent plus d’interférons que les hommes. En fait, le biais de sexe est particulièrement flagrant chez les femmes qui ont l’allèle T, soit entre 30 et 50% des femmes caucasiennes. Chez l’homme, l’allèle T est associé à une charge plus forte et une progression accélérée de la maladie. Or, chez la femme, le polymorphisme génétique, présent sur le gène, diminue la quantité de récepteurs TLR7 et la production d’interférons, confirmant l’hypothèse selon laquelle avoir trop d’interférons peut inhiber d’autres cellules de l’immunité et favoriser la dissémination du virus. Le polymorphisme génétique augmente la charge virale chez l’homme mais protège la femme. Le facteur génétique a donc un effet très différent face au VIH.
Cette découverte peut-elle être transposable à toutes les maladies infectieuses et, notamment, la Covid-19 ?
Ce qui se confirme, c’est que les femmes ont une meilleure réponse immunitaire aux maladies infectieuses. Dans le cas de l’infection à la Covid-19, on pense qu’avoir plus d’interférons est mieux, là où il est préférable d’en avoir en plus faible quantité pour lutter contre le VIH. Cela peut expliquer pourquoi il y a moins de femmes touchées par les formes sévères de la Covid-19. Par rapport à notre étude, ce que nous pouvons suggérer, c’est que pour tester l’hypothèse du rôle du gène TLR7 et de sa contribution à ce biais de sexe, il faudrait tester s’il n’y a pas un biais d’utilisation de cet allèle chez les femmes qui ont une forme grave d’infection au SARS-CoV-2. Nous avons essayé de développer une étude sur ce sujet mais nous n’avons pas trouvé de cohorte de patientes suffisantes, puisqu’il est difficile de trouver entre 200 et 300 femmes dans les services de réanimation où elles sont très minoritaires.
Ces découvertes peuvent-elles faire entrevoir l’espoir d’un traitement pour guérir du VIH ?
Le problème du VIH réside dans la constitution d’un réservoir viral dans le génome des patients infectés. La stratégie thérapeutique actuelle consiste à éliminer ce réservoir et les techniques en cours de développement pour y parvenir promeuvent l’expression du virus, et donc du réservoir, en injectant des gènes TLR7 sur lequel se fixe l’ARN viral, pour ensuite le détruire. Cela ne fonctionne que sur un petit nombre de patients. Ce que notre étude suggère, c’est qu’il y a peut-être moins de réservoir chez les femmes porteuses de l’allèle T et que ces dernières pourraient ainsi être plus facilement soignables par ce type de traitement.
Le biais de sexe induit-il la nécessité de développer des traitements différents en fonction du sexe ?
Probablement que cela est nécessaire. Les conclusions de notre étude suggèrent qu’il est important d’injecter des doses différentes de TLR7 pour l’homme et pour la femme, avec une dose plus importante chez l’homme où le réservoir viral est a priori plus important. Cela vaut également pour la vaccination, notamment la grippe qui est un ARN viral, au même titre que le VIH. On pourrait imaginer injecter la moitié de la dose pour les femmes pour aboutir à la même production d’anticorps que chez les hommes. Dans une étude récemment publiée, des chercheurs chinois ont observé que lorsque l’on compare des formes sévères d’infection à la Covid-19 en fonction du sexe, les femmes développent des anticorps plus tôt que les hommes. Ils ont analysé qu’au bout de 2 à 3 semaines, le biais de sexe apparaît avec deux fois plus d’anticorps chez les femmes. Ce biais disparaît au bout de 4-5 semaines où les hommes et les femmes affichent un nombre similaire d’anticorps.