C’est une découverte qui pourrait amener de grandes avancées dans le traitement de nombreuses maladies. Le mécanisme de détection d’une infection par les cellules a été percé à jour par des chercheurs. Ils ont mis en lumière le rôle d'une protéine clé de détection de l'ADN dans le système immunitaire, alors qu’elle est liée au nucléosome : le cGAS. Les résultats de cette étude ont été publiés le 10 septembre dans la revue Science.
Une nouvelle technologie à l’origine de la découverte
Cette étude révèle en détail comment les nucléosomes à l'intérieur de nos cellules empêchent le cGAS de déclencher involontairement la réponse immunitaire innée du corps à notre propre ADN. “La détection et la réponse à l'ADN étranger provenant d'agents pathogènes bactériens et viraux est l'un des mécanismes les plus fondamentaux pour la défense de l'hôte, décrit Qi Zhang, co-auteur principal de l’étude. Une compréhension plus approfondie des fonctions et des réglementations de cet important capteur d'ADN aura des impacts profonds à la fois sur la recherche fondamentale et le développement translationnel de thérapies ciblées cGAS cruciales pour l'amélioration de la santé humaine.”
Cette découverte a été possible grâce au développement de la technologie, en particulier de “la cryo-microscopie électronique qui permet aux scientifiques, comme ceux de notre équipe, d'observer les machines à protéines à l'intérieur de nos cellules avec une clarté sans précédent, précise Robert McGinty, l’autre co-auteur de l’étude. En voyant comment ces protéines fonctionnent normalement, nous pouvons obtenir des informations sur la manière de manipuler leurs fonctions pour traiter les maladies.”
Des interactions protéine-protéine
Dans notre système immunitaire, la protéine cGAS a pour rôle de détecter les ADN étrangers, les virus. Lors de la détection de l'ADN, le cGAS synthétise le GMP-AMP cyclique (cGAMP), la deuxième molécule messagère qui active la voie de signalisation cGAS-STING pour lutter contre, notamment, les infections, les maladies inflammatoires ou encore les cancers. Le cGAS étant un capteur d’ADN universel, il doit être régulé pour différencier l'ADN pathogène du propre ADN sain du corps pour éviter toute réponse immunitaire involontaire. Des recherches antérieures ont montré que le cGAS est enrichi à l'intérieur du noyau où notre ADN génomique est stocké sans savoir comment car le cGAS ignore notre propre ADN sain.
Grâce à la technologie de cryo-microscopie électronique, les chercheurs sont parvenus à déterminer la structure de cGAS en complexe avec le nucléosome. La structure montre que le cGAS utilise deux acides aminés pour s'ancrer à un patch chargé négativement sur la surface du nucléosome. Ces interactions protéine-protéine permettent au nucléosome d'occuper une surface de détection de l’ADN étranger sur le cGAS et empêchent le cGAS d'entrer dans son état lié à l'ADN fonctionnellement actif. “Ces découvertes remodèlent le paradigme actuel de la régulation cGAS et illustrent le rôle du nucléosome dans la régulation de diverses fonctions protéiques”, a décrit Robert McGinty.