Cancer le plus fréquent chez la femme, le cancer du sein reste curable dans une majorité des cas. Dépisté tôt, c’est un cancer de bon pronostic : plus de 87 % des patientes sont encore en vie cinq ans après le diagnostic. Mais, chez 15 % des femmes touchées par cette maladie, le cancer du sein est dit "triple négatif". Cela signifie qu’il n’exprime pas les récepteurs hormonaux (œstrogène et progestérone), et ne surexprime pas HER2 à la surface des cellules cancéreuses. Cette particularité favorise la croissance des tumeurs, tandis que l’absence de marqueur diminue grandement l’efficacité des thérapies ciblées. Chez les patientes ayant développé des métastases, le pronostic est souvent très défavorable, ce qui leur offre une survie courte.
Il existe toutefois des thérapies ciblées prometteuses, notamment celle utilisant le composé sacituzumab govitecan (SG). Commercialisé sous le nom de Trodelvy, ce médicament a permis de doubler l’espérance de vie des patientes par rapport à celles traitées par chimiothérapie seule.
Contrer les résistances au traitement par Trodelvy
Le composé SG est composé d'un anticorps ciblant un récepteur appelé Trop2 présent à la surface de la plupart des cellules cancéreuses du sein, et d'un composé anticancéreux appelé SN-38 (inhibiteur de la topoisomérase I). Ce traitement est conçu pour rechercher spécifiquement les cellules cancéreuses du sein et délivrer le SN-38 comme "charge utile" toxique.
Bien qu’ayant montré des résultats encourageants chez des patientes souffrant d’un cancer du sein triple négatif métastatique, certaines développent une résistance à ce médicament, après avoir montré une réponse initiale. Dans une étude publiée dans la revue Cancer Discovery, des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) ont identifié pour la première fois les mécanismes de résistance du cancer du sein triple négatif au traitement SG.
Des modifications génétiques dans les cellules tumorales à l’origine de la résistance
Les chercheurs ont identifié deux altérations distinctes dans le génome des cellules du cancer du sein triple négatif qui leur permettent de développer une résistance à cet anticorps-médicament chez les patients atteints de cancer du sein triple négatif.
"Nous avons entrepris une étude pour examiner les mécanismes de la résistance acquise", explique Leif Ellisen, directeur de l'oncologie médicale du sein au Massachussetts General Cancer Center.
Les chercheurs ont étudié les profils génomiques des tissus prélevés avant le traitement et après la progression de la maladie chez une femme atteinte de cancer du sein triple négatif et qui avait initialement bien répondu à la SG. Cependant, le traitement avait ensuite cessé de fonctionner sur elle, ce qui a occasionné son décès. Cette analyse a révélé qu’il existait dans les lésions métastatiques différents mécanismes moléculaires de résistance.
"Tous les mécanismes de résistance étaient dus à des changements génétiques dans les cellules tumorales métastatiques qui n'étaient pas présents dans la tumeur primaire. Fait remarquable, dans une série de lésions métastatiques, il y avait une mutation dans la cible Trop2 de l'anticorps, et dans une autre série de lésions, il y avait en fait une mutation dans la cible de la charge utile cytotoxique [tueuse de cellules]", développe le Pr Ellisen.
"Il s'agit du premier rapport décrivant les mécanismes de résistance acquise au sacituzumab govitecan, ajoute Aditya Bardia, co-auteur des travaux. Les résultats ont une signification clinique potentielle pour guider le séquençage des conjugués anticorps-médicaments pour les patientes atteintes de cancer du sein."