Les cancers colorectaux, parmi les plus fréquents en France avec près de 50.000 nouveaux cas chaque année, ne réagissent pas toujours bien aux traitements de chimiothérapie conventionnels. C’est le cas notamment des cancers qui touchent le segment droit du côlon.
Une équipe de scientifiques de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) vient de mettre en évidence les mécanismes impliqués dans cette chimiorésistance. Ses travaux ont été publiés dans la revue Gut Microbes.
La présence de bactéries E. coli dans les tumeurs colorectales
En analysant le microenvironnement de tumeurs colorectales, issues de patients suivis dans des hôpitaux de Créteil et de Clermont-Ferrand, les chercheurs ont pu identifier une forte présence de bactéries de la famille des Escherichia coli. Certaines d’entre elles produisent une toxine intestinale, appelée colibactine, qui est à la fois génotoxique (c’est-à-dire responsable de lésions dans l’ADN des cellules de leur hôte) et protumorale. Or les scientifiques ont constaté que le pronostic des tumeurs analysées dépend justement de la présence intratumorale de bactéries E. coli productrices de colibactine (ou CoPEc, leur acronyme anglais). Les tumeurs les plus menaçantes étaient ainsi beaucoup plus infiltrées par les CoPEc que les autres.
"Mais la répartition de ces bactéries n’est pas homogène au sein d’un tissu cancéreux", explique le chercheur Mathias Chamaillard, qui a participé à l’étude. En analysant l’activité métabolique et immunitaire au voisinage des bactéries, "il est apparu que les cellules tumorales qui sont à leur contact n’ont pas le même profil immunométabolique que celles qui en sont plus éloignées : elles sont bien plus riches en gouttelettes de glycérophospholipides, des composés connus pour être immunosuppressifs", c’est-à-dire réduisant l’activité du système immunitaire.
Des cellules cancéreuses qui deviennent chimiorésistantes
Mais comment des molécules qui inhibent l’activité de l’immunité antitumorale pourraient-elles favoriser la résistance à la chimiothérapie ? "L’efficacité [de la chimiothérapie] est médiée par nos mécanismes de défense : en tuant les cellules cancéreuses, la chimiothérapie engendre la formation de débris cellulaires qui sont repérés par les lymphocytes T CD8. Ces cellules immunitaires recrutent alors d’autres effecteurs pour infiltrer ensemble la tumeur et atteindre des cellules tumorales qui n’ont pas été forcément en contact avec la chimiothérapie. C’est la notion de mort cellulaire immunogène." D’après les observations des chercheurs, les tissus riches en glycérophospholipides sont d’ailleurs moins infiltrés par ces lymphocytes que les autres.
En clair, les cellules cancéreuses infectées par des CoPEc deviennent moins différenciées, donc moins visibles par l’immunité antitumorale du patient, et par conséquent moins sensibles à l’action de la chimiothérapie. "Nos résultats clarifient la manière dont la colibactine peut favoriser la chimiorésistance, concluent les scientifiques. Cela ouvre la voie au développement de nouvelles thérapies pour cibler les étapes qui permettent l’accumulation de gouttelettes lipidiques et la dédifférenciation des cellules."