Leucémie aigüe myéloïde : cibler ses cellules souches pour la vaincre

C’est l’un des cancers les plus mortels. La leucémie myéloïde aiguë (LMA) prend naissance dans les cellules souches du sang. En effet, dans le cadre de cette maladie, les cellules qui normalement se développent pour devenir des globules blancs, appelés "neutrophiles, basophiles, éosinophiles et monocytes", deviennent cancéreuses et remplacent rapidement les cellules normales de la moelle osseuse, selon le Manuel MSD. Cette tumeur maligne est "difficile à traiter, avec un mauvais pronostic et des options thérapeutiques limitées. Les cellules souches leucémiques (CSL) contribuent à l'échec thérapeutique, à la rechute et à l'évolution défavorable", ont indiqué des scientifiques de l’université de Genève (UNIGE), des hôpitaux universitaires de Genève (HUG) et de l’Inserm.

Une signature génétique "unique à 35 gènes" fortement liée au pronostic de la LMA

Afin d’améliorer les chances de survie des patients, l’équipe a voulu identifier des cibles thérapeutiques potentielles. Pour cela, les scientifiques ont réalisé une étude au cours de laquelle ils ont examiné la fonction des cellules souches leucémiques, dites "dormantes" ou "quiescentes", qui sont résistantes aux chimiothérapies disponibles, et le rôle des mécanismes moléculaires associés dans la pathogenèse de la leucémie myéloïde aiguë. Selon les résultats, publiés dans la revue Science Translational Medicine, l’analyse transcriptomique a révélé que les cellules quiescentes possédaient une signature génétique "unique à 35 gènes" ayant une importance pronostique chez les personnes atteintes de ce cancer. Autre découverte : "mécaniquement, les cellules dormantes présentent une activité autophagique accrue, ce qui contribue à leur viabilité durable". Ainsi, pour survivre, les cellules souches leucémiques passent par ce processus d’auto-élimination des déchets qui, en cas d’absence de nutriments extérieurs, leur permet de continuer de s’alimenter.

Leucémie aigüe myéloïde : bloquer la ferritinophagie réduit la croissance tumorale

Ensuite, les auteurs ont rapidement constaté la dépendance des cellules dormantes à la ferritinophagie, une forme spécifique d’autophagie ciblant la ferritine, qui est la principale molécule de stockage du fer. Cette dernière repose sur le coactivateur du récepteur nucléaire 4 (NCOA4), une protéine. Les chercheurs se sont alors empressés d’évaluer le potentiel thérapeutique de l'inhibition de la ferritinophagie médiée par le NCOA4 en bloquant génétiquement et chimiquement la protéine. Des essais chez des patients leucémiques ont montré que la suppression de la NCOA4 était toxique pour les cellules souches dormantes, qui étaient plus susceptibles de mourir, "tandis que les cellules souches sanguines saines restent intactes". D’autres essais menés sur des souris ont confirmé que l'inhibition de la NCOA4 réduisait la charge tumorale et nuisait à la viabilité et à l'auto-renouvellement des cellules souches leucémiques.

Dans ses conclusions, l’équipe souligne le rôle de la ferritinophagie médiée par NCOA4 dans le maintien de la "quiescence" et de la fonction des cellules souches leucémiques et suggèrent que le ciblage de cette voie pourrait constituer une stratégie thérapeutique efficace pour lutter contre la leucémie myéloïde aiguë. Pour l’heure, "le composé utilisé pour bloquer NCOA4 est en phase précoce de développement pour des essais cliniques à venir", ont-ils précisé.