- Chez les patients atteints de la maladie de Charcot, la protéine TDP-43 s'accumule dans le cytoplasme des motoneurones, au lieu d’être uniquement concentrée dans leur noyau.
- Cela est dû à un dysfonctionnement d’une autre protéine, CHMP7 qui s’accumule dans leur noyau, au lieu d’être uniquement concentrée dans le cytoplasme des motoneurones.
- Ce mauvais positionnement vient d’une autre molécule, SmD1, qui lorsqu’elle n’est plus produite ou ne joue plus son rôle, impacte négativement CHMP7 qui, à son tour, influe sur TDP-43.
En France, chaque année, il y a environ 2,7 nouveaux cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) pour 100.000 habitants, selon les Hospices civils de Lyon. Cette pathologie, plus connue sous le nom de maladie de Charcot, se caractérise par une paralysie progressive à l’issue fatale “après 3 à 5 ans d’évolution en moyenne”, selon l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).
Le rôle des protéines TDP-43 et CHMP7 dans la maladie de Charcot
Pour l’instant, il n’existe pas de traitement curatif. L’inserm indique aussi qu’“il est encore très difficile d’établir précisément les mécanismes qui initient et maintiennent la dégénérescence neuronale impliquée dans la SLA”. Mais la recherche avance. Des chercheurs viennent d’identifier un mécanisme clé dans le déclenchement de cette pathologie. Leurs travaux ont été publiés dans la revue Neuron.
Chez les personnes atteintes de la maladie de Charcot, la protéine TDP-43 s'accumule dans le cytoplasme des motoneurones - au lieu d’être uniquement concentrée dans leur noyau - ce qui nuit à leur fonctionnement et provoque la dégénérescence neuronale. Cette accumulation au mauvais endroit est un signe de la SLA déjà connu par les scientifiques.
"Au moment où vous [découvrez] un patient atteint de SLA et que vous voyez la protéine TDP-43 accumulée dans le cytoplasme, c'est comme [si vous arrivez] sur le lieu de l'accident avec toutes les voitures déjà [cabossées], mais ce n'est pas l'événement déclencheur", indique Gene Yeo, l’un des auteurs, dans un communiqué.
Tout l’enjeu de ces travaux était donc de trouver la ou les causes de l’accident ! La première découverte des scientifiques est qu’une autre protéine appelée CHMP7 - normalement présente dans le cytoplasme des motoneurones - s’accumule dans le noyau. Ce mauvais positionnement de CHMP7 perturbe le transport de TDP-43, ce qui explique son mauvais positionnement.
Une première étape donc, mais l’enquête des scientifiques ne s’arrêtait pas là. Ils ont ensuite cherché à comprendre ce qui provoquait l'accumulation de CHMP7 dans le noyau des motoneurones. Pour cela, ils ont étudié les protéines liées aux Acides RiboNucléiques (ARN), des molécules porteuses d'information génétique. Parmi les 55 protéines identifiées comme pouvant influencer l'accumulation de CHMP7, les scientifiques en ont sélectionné 23 en lien avec la SLA. Ensuite, ils ont bloqué l’action de chacune de ces protéines pour voir si cela conduisait à une augmentation de CHMP7 dans le noyau des motoneurones.
Le mauvais positionnement des protéines dû à SmD1
Avec d’autres expériences, les scientifiques ont découvert que l’épuisement de l’une des 23 protéines, appelée SmD1, affectait le niveau de CHMP7 et favorisait son accumulation dans le noyau des motoneurones. Autrement dit, quand le rôle de SmD1 ou que cette protéine n’est plus produite, cela provoque un dysfonctionnement de CHMP7, qui impacte ensuite TDP-43.
À l’inverse, lorsque les chercheurs ont stimulé l’expression de SmD1, les effets étaient bénéfiques :
- La protéine CHMP7 se replaçait dans le cytoplasme des motoneurones
- TDP-43 restait concentré dans leur noyau des motoneurones.
Ainsi, ce bon positionnement de chacune des protéines empêchait la dégénérescence.
La protéine SmD1 est déjà ciblée par des traitements contre l'atrophie musculaire spinale, un autre trouble neurodégénératif. “L'un d'eux, le risdiplam, est un composé à petite molécule qui améliore l'épissage et l'expression de SMN2, un gène étroitement lié au gène SMN1 qui devient dysfonctionnel dans la SLA”, souligne Gene Yeo.
Les auteurs souhaitent poursuivre leurs recherches afin de voir si des traitements comme le risdiplam pourraient être efficaces pour la maladie de Charcot. En France, environ 5.000 à 7.000 patients sont actuellement atteints de cette pathologie, selon le CHU de Toulouse.
