En France, 18.000 personnes sont concernées par la maladie de Huntington, selon l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm). Parmi elles, 6.000 ont des symptômes, tandis que les autres sont asymptomatiques mais porteuses de la mutation héréditaire du gène de la huntingtine (HTT). C’est cette mutation qui est à l’origine de la maladie car elle provoque la mort des cellules cérébrales.
La maladie de Huntington impacte les neurones striataux à partir de 150 CAG
"Habituellement, ce gène [HTT] comprend une séquence constituée de 35 répétitions d’un triplet de nucléotides (CAG), qui code pour l’acide aminé glutamine, peut-on lire sur le site de l’Inserm. Mais dans la maladie de Huntington, on observe une anomalie du nombre de répétitions de ce triplet. Schématiquement, plus le nombre de répétitions est important, et plus le début de la maladie est précoce."
Jusqu’à présent, les scientifiques ne savaient pas comment cette mutation entraînait la mort des cellules cérébrales. Mais, une nouvelle étude, publiée dans la revue Cell, apporte la réponse. En effet, les chercheurs ont découvert le mécanisme par lequel cette mutation génétique héréditaire entraînait la mort des cellules cérébrales.
Pour cela, ils ont analysé les tissus cérébraux de 53 personnes atteintes de la maladie de Huntington et 50 autres qui n’en étaient pas atteintes. Ainsi, ils ont fait plusieurs observations et découvertes concernant les neurones striataux, qui jouent un rôle dans diverses fonctions (cognition, motrices et comportementales) :
- Certains de ces neurones avaient jusqu'à 800 CAG (alors que la plupart des recherches précédentes sur le tissu cérébral humain se concentraient sur des séquences de moins de 100 CAG
- Passer de 40 à 150 CAG n’avait pas d’impact sur la santé de ces neurones.
- Au-delà de 150 CAG, ces neurones étaient impactés, déformés et finissaient par mourir.
Pour les personnes atteintes, les scientifiques ont donc découvert le mécanisme suivant : cela prend plusieurs décennies pour arriver à 80 CAG. Ensuite, le taux d'expansion s'accélère rapidement (quelques années) jusqu’à atteindre 150 CAG. À partir de ce seuil, les neurones striataux meurent. Cela signifie que, pendant 95 % du temps de vie des neurones striataux, la mutation du gène HTT est inoffensive. Elle se transforme lentement en une forme hautement toxique qui tue ensuite rapidement la cellule.
Vers de potentiels traitements pour prévenir cette maladie génétique
“Nous savions déjà beaucoup de choses sur la maladie de Huntington avant de commencer ce travail, mais il y avait des lacunes et des incohérences dans notre compréhension collective, indique Bob Handsaker, l’un des auteurs, dans un communiqué. Nous avons pu reconstituer la trajectoire complète de la pathologie au fil des décennies dans les neurones, ce qui nous donne potentiellement de nombreux moments différents où nous pouvons intervenir thérapeutiquement.”
Actuellement, la maladie de Huntington reste une pathologie incurable. Mais, grâce à cette découverte, les scientifiques espèrent pouvoir mettre au point de nouvelles thérapies. En effet, au lieu de cibler le gène HTT, une nouvelle approche pourrait être de ralentir ou arrêter l’augmentation des CAG.