Quand faut-il traiter un myélome ?

Les stratégies thérapeutiques dans le myélome sont soumises à des recommandations scientifiques régulièrement réactualisées en fonction des progrès de la recherche. Elles vont de la simple surveillance sans traitement à la greffe de cellules souches et elles garantissent la prise en charge optimale de chaque malade. Aujourd’hui, les médecins disposent de médicaments, beaucoup plus nombreux et plus efficaces qu’il y a une vingtaine d’années, et de nouvelles stratégies de traitement, si bien que, même si l’on ne guérit pas encore complètement le myélome, celui-ci tend à devenir une maladie chronique du fait de l'allongement impressionnant de l'espérance de vie chez certains malades. Chez certaines personnes, il sera même peut-être possible d’espérer la guérison.
• S’il s’agit d’un « myélome asymptomatique indolent » d’évolution très lente (stade I de la classification de Durie et Salmon), il ne nécessite qu’une surveillance régulière. Un grand nombre de patients à ce stade vont pouvoir vivre sans être exposés à l’agressivité des traitements pendant des années. La progression vers un myélome symptomatique est cependant inéluctable. Si certains traitements sont susceptibles de retarder l’évolution vers une forme « active » de la maladie, il n’est pas sûr qu’ils améliorent la survie.
Une piste plus intéressante est donc de rechercher quels sont les myélomes de stade I qui présentent un potentiel particulier d’évolutivité. Certains critères permettent de sélectionner les malades de stade I qui vont progresser plus vite vers des stades II ou III et c’est chez ces malades à risque que les médecins vont proposer un traitement d’emblée, sans attendre un évolution vers un stade ultérieur.
• Quand le myélome requiert un traitement (stades II et III de la classification de Durie et Salmon), l’âge du malade est pris en compte dans le choix thérapeutique.
Un âge limite de 65 ans a été admis en France  (70 ans aux Etats-Unis) pour bénéficier d’un traitement intensif initial avec « autogreffe de moelle » qui est actuellement le traitement de référence, en association à une association de médicaments ciblés. Puis les malades recoivent différents types de molécules en consolidation et en traitement d'entretien.
Au-delà de cet âge, les malades recevront uniquement un traitement chimiothérapique de différents types en fonction de leur état général et leurs capacité à supporter des molécules (en quelques années, on est passé du MP au VMP ou au RD (soit lénalidomide et dexaméthasone) et bientôt au VRD (AMM Européenne) qui allonge la survie. Des anticorps monoclonaux anti-BCMA ou CD-38 sont en cours de développement et un anticorps anti-CD38, le daratumumab, donne des résultats importants en association aux traitement actuels (40% de MRD négative avec le D-VMP) avec un allongement de plusieurs années de la médiane de survie. Il est bien sûr possible de faire du D-VRD. EN ligne de mire, dans les forme les plus graves, les CAR-T cells anti-BCMA qui sont encore en cours d'analyse. L'allongement de la survie est tel chez certains malades âgés qu'il mourront probablement d'autre chose que de leur myélome.
Il faut savoir qu’à tout moment, en fonction de la façon dont le malade réagit au traitement, de l'analyse de la MRD ou de la survenue d’effets indésirables, ce programme pourra être modifié. SI la MRD devient un critère d'évaluation dans les études, il va devenir possible de mettre en place des études contrôlées de stratégies de traitement permettant de mieux individualiser le traitement.

Comment traite-t-on un myélome à un stade avancé ?

L’objectif actuel du traitement est de freiner la maladie et de la mettre sous contrôle : c’est-à-dire en « rémission ». Il n’y a pas de médicament actuellement capable de guérir définitivement le myélome, mais la chimiothérapie et/ou les greffes permettent d’obtenir une disparition des signes de la maladie (« rémission »), ce qui signifie qu’il n’y a plus de signe d’activité du myélome, et cela peut durer plusieurs années.
A partir du moment où un myélome est évolutif ou menaçant, la chimiothérapie est à peu près toujours incluse dans le traitement. La chimiothérapie utilise des médicaments anticancéreux, dits « cytotoxiques » qui circulent dans le sang et ont une toxicité particulière pour les cellules cancéreuses qu’ils vont détruire ou empêcher de se multiplier.
Différentes molécules associées dans différents types d’associations ou « protocoles » sont à disposition, selon l’âge ou l’état général. En fonction des molécules, les traitements peuvent être administrés par voie veineuse, ou sous forme de comprimés à prendre par la bouche.??
• Depuis quelques années, de nouvelles possibilités de  traitement du myélome sont apparues, avec des médicaments qui agissent sur l’environnement des plasmocytes dans la moelle osseuse : l’objectif est de limiter ou de priver les plasmocytes malins des ressources dont ils ont besoin pour se développer.
C’est le cas de traitements anciens comme le thalidomide, mais aussi de nouvelles molécules plus efficaces ou mieux tolérées (lénalidomide, bortézomib, pomalidomide).
Ces « agents ciblés » sont souvent associés à une corticothérapie (dexaméthasone). Un traitement préventif des thromboses veineuses doit néanmoins souvent être associé. Ce type de traitement est le seul à être utilisé après 65 ans en France.
D’autre molécules avec une action à différents stades de l’immunité (« immunomodulatrices ») sont en phase d’essai et semble prometteuses (lymphocytes modifiés CAR-T, alemtuzumab, ixazomib, daratumumab …).
• Lors de la rechute, de nouvelles cures de traitement seront prescrites. On parle alors de traitement de « deuxième ligne ». Ainsi, le traitement d’un myélome alternera des phases de traitement actif avec des phases de rémission où une surveillance sera seule mise en place. Ces protocoles ne nécessitent pas d’hospitalisation, le malade étant simplement suivi en consultation, voire en hôpital de jour.?
• Chez les malades de moins de 65 ans et en bon état général, le traitement de référence en première ligne est aujourd’hui « l’intensification » avec « autogreffe » de cellules souches, précédée par une chimiothérapie pour réduire la masse tumorale (« traitement d’induction »). L’association des nouvelles molécules (« agents ciblés ») semble encore améliorer le pronostic.
L'autogreffe est la greffe des propres cellules souches du malade (à la différence de l’allogreffe, greffe des cellules souches d’un donneur apparenté) : il s’agit essentiellement d’un moyen pour « intensifier » le traitement chimiothérapique du myélome. La réalisation de cette greffe doit être faite le plus tôt possible, après la phase d’induction.
En donnant des doses plus fortes de traitement pour détruire plus de cellules malades, les chances de rémission sont augmentées. Mais les cellules normales sont également détruites, d’où l’idée de réinjecter des cellules souches sanguines, auparavant prélevées chez le malade. On parle de traitement intensif avec autogreffes ou « intensification par autogreffes ».
Les nouvelles données de la recherche offrent d’autres possibilités de chimiothérapies pour préparer à l’autogreffe, comme l’association de corticoïdes et de nouveaux agents « ciblés », qui est devenue le traitement de référence en première ligne en préparation de l'autogreffe. Ces chimiothérapies sont administrées par voie veineuse imposant un court séjour à l’hôpital et elles génèrent quelques effets indésirables mais qui sont accessibles le plus souvent à un traitement.
« L’induction » est la première phase du traitement du myélome multiple. Le but du traitement d’induction du myélome multiple est de réduire le nombre de plasmocytes dans la moelle osseuse et le nombre de protéines fabriquées par les plasmocytes. Le traitement d’induction dure habituellement de 3 à 4 semaines. Le traitement d’induction peut comporter un seul type de médicament ou bien une association d’entre eux : agents chimiothérapeutiques, agents ciblés, corticostéroïdes. Le traitement d’induction du myélome multiple chez les personnes qu’on considère comme des candidates à la greffe de cellules souches comprend désormais une association d’agents ciblées et de corticoïde : dexaméthasone, thalidomide ou lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone alors que dans le passé on avait recours à une association vincristine, doxorubicine et dexaméthasone
L’autogreffe est réservée aux patients les plus jeunes, car il faut que l’organisme puisse supporter le traitement intensif. Il est basé sur un constat scientifique qu’on appelle l’effet-dose. Dans une autogreffe, on prélève les cellules souches dans la moelle osseuse ou le sang de la personne atteinte. On privilégie habituellement l’autogreffe dans le cas du myélome multiple puisque la plupart des gens atteints sont âgés de plus de 50 ans quand ils reçoivent leur diagnostic. Les résultats de l’étude IFM-2009 remettent la greffe au centre du traitement en testant l’apport de la greffe en plus de l’association lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone. Les résultats du traitement triple sont indéniablement bons au départ, mais la greffe augmente de manière très évidente les taux de réponse et la survie sans progression.
Une « chimiothérapie de consolidation » à forte dose (= « conditionnement ») est administrée après un traitement d’induction et avant une greffe de cellules souches. Le traitement de consolidation consiste en une chimiothérapie à forte dose suivie d’une greffe de cellules souches. La phase de consolidation débute après 3 ou 4 cycles de traitement d’induction. Le médicament administré dans le cadre du traitement de consolidation standard des personnes atteintes d’un myélome multiple qu’on considère comme des candidates à la greffe de cellules souches est le melphalan.
Il peut être parfois nécessaire de compléter l’autogreffe, soit par un deuxième traitement intensif pour augmenter le bénéfice sur la maladie, on parle alors de double autogreffe, soit par un traitement de consolidation ou d’entretien avec de nouvelles molécules qui permettent d’améliorer encore les résultats, soit dans certains cas par une allogreffe.
L'étude IFM-2009 a également permis d’analyser la maladie résiduelle par des techniques beaucoup plus sensibles comme des techniques de cytométrie de flux ou, surtout, de séquençage génétique de nouvelle génération qui permettent, lorsque le séquençage est négatif, de définir une population qui a 87% de chance de ne pas rechuter à 4 ans, c’est-à-dire probablement un grand nombre de patients guéris. A l'inverse, en présence d’une maladie résiduelle, il est désormais possible de tester différentes stratégies utilisant des anticorps spécifiques, cytolytiques ou immunostimulants (en ciblant un récepteur PD-1 ou PDL-1).
On administre parfois une chimiothérapie après une greffe de cellules souches en traitement d’entretien du myélome multiple. Les médicaments les plus couramment administrés sont le lénalidomide car il pourrait aider à retarder la réapparition du myélome, mais il peut aussi causer de graves effets secondaires. Le bortézomib peut servir au traitement d’entretien. Contrairement au thalidomide et au lénalidomide, qu’on administre sous forme de pilule, le bortézomib est injecté dans une veine. Cela peut signifier qu’il ne convient pas pour un usage à long terme. Le thalidomide peut servir au traitement d’entretien mais il est moins utilisé car il n’améliore pas vraiment la survie et peut altérer la qualité de vie.
Il arrive parfois qu’on associe les corticostéroïdes à des médicaments ciblés ou qu’on les administre au lieu des médicaments ciblés comme traitement d’entretien du myélome multiple.
Dans le myélome réfractaire, les lymphocytes CAR-T représentent un nouvel espoir. Cela fait plusieurs années qu’on les utilise dans la greffe et le principe est de modifier en laboratoire les lymphocytes T du malade afin qu’ils expriment un récepteur spécifique d’une molécule que l’on ne trouve que sur les cellules ciblées. Pour le myélome, la molécule ciblée est le BCMA et les résultats d'une première étude de phase 1 sur 12 malades sont très prometteurs avec, pour les doses les plus élevées, des disparitions complète de la maladie chez des patients qui avaient une moelle envahie à 90%.